Частота и спектр мутаций PIK3CA при гормонозависимом HER2-негативном раке молочной железы: опыт одного учреждения

Обоснование. Рак молочной железы сохраняет лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин во всем мире. Гетерогенность течения данного заболевания и неизбежное формирование резистентности к противоопухолевой лекарственной терапии при его распространенных формах остаются ключевой проблемой клинической онкологии. Открытие мутаций гена PIK3CA, кодирующего каталитическую субъединицу p110-α фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), обозначило мишень для терапевтического воздействия и создание эффективного препарата алпелисиб.
Цель исследования: анализ частоты и спектра мутаций PIK3CA у российских пациенток с РЭ+/HER2-РМЖ в рамках одного учреждения.
Методы. В исследование были включены 42 пациентки с ЭР+/HER2-РМЖ. Исследование проводилось на закрытом амплификаторе COBAS. После микродиссекции материала, депарафинизации и выделения ДНК осуществлялся анализ концентрации ДНК флуориметром Qubit с последующей постановкой на амплификаторе закрытого типа наборами COBAS 1, 4, 7, 9 и 20 экзонов. Валидность всех постановок и образцов определялась программой COBAS-4800. Информация о клинико-морфологических характеристиках опухоли извлекалась из региональной информационной системы. Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech 4.1.1.
Результаты. Протестированы образцы 42 пациенток. Их средний возраст на момент постановки диагноза составил 59,8 года. Отмечено преобладание больных люминальным В HER2-негативным подтипом. Мутации в гене PIK3CA выявлены в 17 образцах из 42, что составило 40,5%. На долю 3 наиболее частых мутаций пришлось 82% случаев: p.H1047X (6/17, 35%), pE542K (4/17, 23,5%) и p. E545X (4/17, 23,5%). Всего было обнаружено 6 мутаций в 20-м экзоне, 8 мутаций в 9-м и 3 мутации в 4-м экзоне гена PIK3CA. Кроме того, выявлен один случай сдвоенной мутации N345K–H1047R. Средний возраст на момент постановки диагноза составил 63,4 года в группе с мутацией в гене PIK3CA и 57,4 – в группе без мутации PIK3CA (p=0,14). Результаты анализа связи между клинико-патологическими характеристиками (стадия, молекулярный подтип опухоли, наличие висцеральных метастазов, локализация и количество пораженных участков) статистически и клинически значимо не различались между группами пациенток с мутацией в гене PIK3CA и без мутации.
Заключение. Полученные данные о спектре соматических аберраций PIK3CA могут быть использованы при планировании лечения ингибиторами PI3K в нашей популяции, при организации молекулярно-генетического тестирования больных РМЖ в региональном диспансере и за пределами региона. Планируется продолжение данного исследования и изучение ассоциации мутации гена PIK3CA с клинико-морфологическими характеристиками РМЖ.

Введение

Рак молочной железы сохраняет лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин во всем мире [1, 2].

Гетерогенность течения данного заболевания и неизбежное формирование резистентности к противоопухолевой лекарственной терапии при его распространенных формах остаются ключевой проблемой клинической онкологии.

Открытие мутаций гена PIK3CA, кодирующего каталитическую субъединицу p110-α фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) [3–5], обозначило мишень для терапевтического воздействия и создание эффективного препарата алпелисиб. Нарушения онкогенного сигнального каскада PI3K/Akt/mTOR, встречаясь практически при всех злокачественных опухолях человека, наиболее часто обнаруживаются при гормонзависимом HER2-негативном раке молочной железы (HR+/HER2-РМЖ) [6–8]. Согласно данным Международного регистра, частота встречаемости мутаций PIK3CA у пациентов с HR+ HER2- мРМЖ во всем мире составляет в среднем ~40% [9], тогда как в Российской Федерации она варьируется от 31 до 37,2% [9–11]. Генетические нарушения PIK3CA ассоциированы с более старшим возрастом [12, 13], неблагоприятным прогнозом, агрессивным течением, развитием резистентности к гормональной терапии и с сокращением продолжительности жизни [14–18]. Метастазы в головном мозге пациенток с наличием мутаций гена PIK3CA в опухоли HR+HER2-РМЖ встречались значительно чаще случаев с отсутствием данной аберрации: 30,8 против 17,1% (р=0,0049) [19]. A. Darlix и соавт. показано, что РМЖ с метастатическим поражением головного мозга характеризуется плохим прогнозом независимо от подтипа опухоли [20].

Более 60% всех мутаций PIK3CA представлены миссенс-заменами p.E542K, p.E545K (спиральный домен) и p.H1047R (киназный домен). В литературе описаны случаи сдвоенных мутаций, сочетающих активирующие повреждения спирального и киназного доменов на одном или на разных аллелях [8, 21], а также редкие варианты мутаций [8, 21], клинико-биологическое значение которых требует дальнейшего изучения.

Цель исследования: анализ частоты и спектра мутаций PIK3CA у российских пациенток с РЭ+/HER2-РМЖ в рамках одного учреждения.

Методы

В исследование были включены 42 пациентки с ЭР+/HER2-РМЖ (9 – с ранним РМЖ; 3 – с местно-распространенным и 30 – с метастатическим РМЖ).

Исследование проводилось на закрытом амплификаторе COBAS. После микродиссекции материала, депарафинизации и выделения ДНК осуществлялся анализ концентрации ДНК флуориметром Qubit с ...

Ромашкина Н.В., Клишина М.В., Карабина Е.В.