Частота сердечных сокращений и кардиопротекция: новые данные и перспективы

В статье представлены результаты новых экспериментальных и клинических исследований селективного ингибитора If-каналов ивабрадина, подтверждающих целесообразность его применения при ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. Обсуждаются некоторые плейотропные эффекты ивабрадина. Ивабрадин может оказаться полезным в терапевтических областях за пределами тех, в которых он ранее продемонстрировал клиническую эффективность.

В ряде исследований установлена связь между повышенной частотой сердечных сокращений (ЧСС), а также сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. На основе их выводов сформулирована гипотеза о том, что снижение ЧСС окажется полезным у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. С патофизиологической точки зрения снижение ЧСС наиболее оправдано у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или сердечной недостаточностью [1]. Показано, что более высокая ЧСС негативно влияет на сердечно-сосудистую систему, способствуя развитию ишемии миокарда, желудочковых аритмий, увеличению сосудистого окислительного стресса, дисфункции эндотелия и прогрессированию атеросклероза [2]. Между тем причинно-следственные связи между ЧСС и продолжительностью жизни, особенно у здоровых лиц, не установлены. Поэтому представляет интерес проспективное исследование последствий пожизненного фармакологического снижения ЧСС на продолжительность жизни у экспериментальных животных. Мыши получали плацебо или селективный ингибитор If-каналов ивабрадин в дозе 50 мг/кг/сут с питьевой водой, начиная от 12-й недели жизни до смерти. Среднее снижение ЧСС составляло 14%, что сопровождалось увеличением средней продолжительности жизни на 6,2% (р=0,01) [3]. Эти новые данные подтверждают и дополняют существовавшие ранее представления о целесообразности урежения ЧСС, в том числе о позитивной роли ивабрадина.

В настоящей работе представлены результаты новых исследований с применением ивабрадина (кораксан, «Servier», Франция) по утвержденным показаниям, рассматриваются возможные плейотропные эффекты этого препарата.

ИБС. Традиционные антиангинальные препараты β-адреноблокаторы и недигидропиридиновые антагонисты кальция эффективно снижают ЧСС, но оказывают ряд других клинических эффектов, которые могут оказаться нежелательными для некоторых пациентов. Ивабрадин — препарат, специально разработанный для урежения ЧСС без других влияний на сердечно-сосудистую и другие системы организма. Однако фармакологическое действие ивабрадина не ограничивается простым уменьшением ЧСС [4]. Например, в экспериментальных условиях и у человека удалось показать антиатеросклеротическое действие ивабрадина, механизм развития которого требует дальнейшего изучения [5]. У больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и синусовым ритмом с ЧСС более 70 уд/мин через 12 мес лечения ивабрадином отмечалось значительное (р<0,001) увеличение растяжимости аорты и снижение индекса ее жесткости (р<0,001) [6], что позволяет говорить об ангиопротективном действии препарата.

Предупреждение инфаркта миокарда (ИМ) является стратегической целью лечения больных со стабильной ИБС [7]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BEAUTIFUL участвовали пациенты с ИБС и фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) менее 40% [8]. В дополнение к стандартной терапии, в 87% случаев включавшей β-адреноблокаторы, 5479 пациентов получали ивабрадин по 5—7,5 мг 2 раза в день, 5438 — плацебо. В подгруппе пациентов с ЧСС ≥70 уд/мин лечение ивабрадином снижало частоту госпитализации с фатальным и нефатальным ИМ (относительный риск — ОР 0,64 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,49 до 0,84; р=0,001) и коронарной реваскуляризации (ОР 0,70 при 95% ДИ от 0,52 до 0,93; р=0,016). Более того, у пациентов со стенокардией ≥II функционального класса по классификации Канадского сердечно-сосудистого общества ивабрадин снижал суммарный риск событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, госпитализация с фатальным и нефатальным ИМ или сердечная недостаточность) на 24% (ОР 0,76 при 95% ДИ от 0,58 до 1,00) и госпитализации с ИМ — на 42% (ОР 0,58 при 95% ДИ от 0,37 до 0,92). У пациентов с ЧСС ≥70 уд/мин отмечалось снижение частоты госпитализации с ИМ на 73% (ОР 0,27 при 95% ДИ от 0,11 до 0,66) и коронарной реваскуляризации на 59% (ОР 0,41 при 95% ДИ от 0,17 до 0,99) [9] (рис. 1). Механизм указанного явления не был точно установлен.

В исследовании SIGNIFY у больных со стабильной ИБС без клинических проявлений ХСН не удалось получить подобных результатов [10, 11], что могло быть связано с применением не рекомендованной дозы ивабрадина 10 мг 2 раза в день в дополнение к β-адреноблокаторам, комбинаций ивабрадина с верапамилом и дилтиаземом. EMA (European Medicines Agency) уточнило, что ивабрадин может использоваться в дозах 2,5—7,5 мг 2 раза в день для облегчения симптомов у пациентов со стабильной ИБС [12].

Известно, что большой размер ИМ отрицательно влияет на прогноз у пациентов, а уменьшение зоны некроза может достигаться не только путем сокращения времени коронарной окклюзии, но и с помощью стимуляции коллатерального кровотока в миокарде [13]. Касательное напряжение сдвига является основным триггером роста коллатералей и модулируется продлением диастолы. S. Gloekler и соавт. [14] проверили гипотезу о том, что ивабрадин, селективно урежающий ритм сердца, способен значительно усилить функцию коронарных коллатералей. Пациентам со стабильной формой ИБС, получающим стандартную терапию, дополнительно назначали ивабрадин (от 2,5 до 7,5 мг 2 раза в сутки для достижения ЧСС 60 уд/мин в покое) или плацебо. В течение 6 мес терапии средняя ЧСС в покое в группе ивабрадина оказалась существенно меньше, чем в контрольной гру...

0,001)>

Канорский C.Г.