Четыре аспекта адъювантной таргетной терапии HER2-позитивного рака молочной железы

01.04.2013
1203

В нескольких клинических исследованиях III фазы изучено влияние трастузумаба в комбинации с химиотерапией на безрецидивную выживаемость при HER2-позитивном раке молочной железы в зависимости от вида химиотерапии, продолжительности лечения трастузумабом и времени его подключения к химиотерапии. Во всех крупных клинических исследованиях демонстрируется продолжающаяся польза от одногодичного лечения трастузумабом дополнительно к стандартной антрациклины/таксаны-содержащей химиотерапии. Согласно результатам клинического исследования HERA, нет доказательств долгосрочной пользы при двухлетнем применении трастузумаба по сравнению с одногодичным, когда он подключался последовательно вслед за химиотерапией.

Когда мы говорим об эффективности таргетной адъювантной терапии (АТ) рака молочной железы (РМЖ), речь может пока идти только о трастузумабе (Герцептине) как о единственном препарате, применение которого оценено в долгосрочной перспективе (в среднем через 8 лет от начала первичного лечения).

Трастузумаб представляет собой моноклональное антитело против рецептора человеческого эпидермального фактора роста-2 (HER2), амплифицированного или сверхэкспрессированного среди 15–20 % больных РМЖ [1–5]. HER2-позитивные опухоли более агрессивны и склонны к рецидивированию по сравнению с HER2-негативными [5, 6].

При метастатических опухолях трастузумаб оказался полезным как в монотерапии, так и особенно в комбинации с химиотерапией (ХТ) как в первой, так и во второй линии терапии [7–12]. Достоверная клиническая польза трастузумаба также наблюдается при лечении ранних (операбельных) стадий РМЖ.

В четырех крупных клинических исследованиях адъювантного применения трастузумаба продемонстрировано достоверное повышение трехлетней безрецидивной выживаемости (БРВ;
за счет сокращения частоты рецидивов заболевания на 36–52 %) и улучшение показателей общей выживаемости (за счет сокращения числа смертельных исходов на 35–41 %), безотносительно размера опухоли, состояния регионарных лимфатических узлов, гормонально-рецепторного статуса и возраста больных [13–17]. На основании этих данных АТ трастузумабом стало фундаментом в системном лечении раннего РМЖ.

Сегодня, когда мы располагаем многолетними результатами терапии трастузумабом уже в 6 клинических испытаниях (HERA, NCCTG N9831, NSABP B-31, BCIRG-006, Fin HER, PHARE), уместно рассмотреть 4 аспекта адъювантной антиHER2-терапии:
• достижимо ли увеличение безрецидивной и общей выживаемости при добавлении анти-HER2-терапии к адъювантной ХТ;
• какова оптимальная продолжительность терапии трастузумабом;
• предпочтительная комбинация анти-HER2-терапии: одновременно с ХТ или последовательно (после
завершения адъювантной или неоадъювантной терапии);
• допустим ли во всех случаях отказ от включения в схему ХТ антрациклинов из-за потенциального токсического эффекта обоих препаратов накардиомиоциты?

Сводные данные крупных клинических исследований адъювантного одногодичного применения трастузумаба представлены в табл. 1.

Таблица 1. Исследования АТ трастузумабом в течение одного года.

Объединенный анализ данных исследований N9831 и В-31 показал, что уже по итогам 4-летнего наблюдения добавление трастузумаба к адъювантной ХТ улучшает как БРВ, так и общую выживаемость (ОВ) по сравнению с одной ХТ. Ко времени первого анализа (период наблюдения – 2,0–2,9 года) сокращение частоты рецидивирования достигало 52 % (отношение шансов [ОШ] –0,48; р < 0,001), уменьшение смертности – 35 % (ОШ – 0,65; р < 0,001). При увеличении периода наблюдения относительное сокращение частоты рецидивирования по-прежнему было высоким (48 %; р < 0,001), а относительное сокращение смертности достигало 39 % (р < 0,001). Таким образом, эти данные демонстрируют продолжающуюся долгосрочную пользу от применения трастузумаба совместно с ХТ (АС × 4, паклитаксел × 12 + трастузумаб × 52 недели). Абсолютное отличие показателей БРВ увеличивалось при нарастании числа пораженных лимфоузлов;оно оказалось особенно выраженным
среди больных с метастатическим поражением ≥ 10 лимфоузлов, достигнув беспрецедентного абсолютного улучшения на 45 %.

Как следует из табл. 1, и в остальных крупных исследованиях (HERA, BCIRG-006), включивших 8324 пациента, применение трастузумаба в течение года после завершения ХТ или одновременно с адъювантной ХТ значительно улучшало отдаленные результаты лечения больных ранними стадиями HER2-позитивного РМЖ (pN+, pN0, размер > 1 см), сокращая частоту рецидивирования на 24–39 % и
риск смерти от РМЖ на 24–41 %. Вопрос о продолжительности адъювантной анти-HER2-терапии – едва ли не главный при принятии стандартов лечения раннего (операбельного) HER2-позитивного РМЖ. В 2012 г. на конгрессе ESMO в Вене (октябрь) и Международной конференции по РМЖ в Сан-Антонио (декабрь) представлены давно ожидаемые результаты исследований HERA и PHARE
(Франция).

Исследование HERА, в котором принимали активное участие онкологические центры Москвы (М.Р. Личиницер), Казани (Р.Ш. Хасанов),

Санкт-Петербурга, является главным и единственным испытанием, сравнивавшим двухлетнее адъювантное лечение трастузумабом с однолетним. При среднем периоде наблюдения (8 лет) проект HERA подтвердил, как и прежде (через 2 и 4 года наблюдения), достоверное снижение риска рецидива заболевания и улучшение показателей ОВ на 24 % при одногодичном лечении трастузумабом, несмотря на значительный (52 %) переход (cross over) больных из группы наблюдения в группу трастузумаба в 2005 г. (после публикации первых результатов).

Анализ полученных данных не выявил дополнительной пользы при двухлетнем лечении трастузумабом
по сравнению с одногодичным, когда препарат назначался последовательно после ХТ. Отмечено лишь кратковременное (в первые 3–4 года) улучшение БРВ (абсолютное отличие – 2–4 %) в группе больных негативными по эстрогенному рецептору опухолями при двухлетнем лечении трастузумабом (что свидетельствует о необходимости дальнейшего детального анализа результатов в зависимости от рецепторного статуса).

Местно-регионарные рецидивы были выявлены среди 5 % больных, получавших трастузумаб в тече-
ние года, и среди 5,1 % пациентов, получавших препарат в течение 2 лет, отдаленные метастазы – среди 14,4 и 13,4 % больных соответственно (p > 0,5; табл. 2).

Выживаемость и другие события в группах терапии трастузумабом в течение 1 и 2 лет

Частота кардиотоксичности и снижения фракции выброса левого желудочка была очевидно выше среди больных, получавших трастузумаб 2 года (8,2 против 4,9 %) [1, 27].

Провокационные результаты небольшого испытания FinHER (менее 300 больных), одной из главных целей которого было определение эффективности 9-недельного лечения трастузумабом (при этом непосредственного сравнения 9-недельного назначения трастузумаба и стандартной терапии в течение года не проводилось), подтолкнули французских исследователей на проведение испытания PHARE [26]. Французский Национальный институт рака инициировал в 2005 г. исследование, сравнивавшее 6-месячную АТ трастузумабом со стандартным 12-месячным АТ. В исследование вошли 3383 больных HER2-позитивным ранним РМЖ, завершивших адъювантную или неоадъювантную (по крайней мере 4 цикла) ХТ. Число событий, включая отдаленные метастазы, оказалось выше в группе больных, получавших короткую (6 месяцев) терапию трастузумабом (13,0 против 10,4 %).

Таким образом, даже при короткой (9 недель) или относительно короткой (26 недель) АТ трастузумабом отмечается повышение БРВ [26]. Однако наиболее существенное улучшение показателей БРВ и ОВ (на 24–52 %) и снижение риска смерти от РМЖ (на 35 %) отмечено во всех крупных рандомизированных исследованиях при адъювантном применении трастузумаба в течение 52 недель (одного года). Как показал проект HERA, продолжение АТ трастузумабом свыше 52 недель (до
2 лет) не добавляет пользы в отношении выживаемости, увеличивая риск кардиологических осложнений (снижение фракции выброса левого желудочка ≥ 10 % и т. д.) почти в 2 раза

(с 4,9 до 8,2 %). Поэтому стандартом АТ больных ранним (операбельным) HER2-позитивным РМЖ должно быть применение трастузумаба в течение года – одновременно или последовательно с ХТ.

В исследовании BCIRG 006 авторы также оценивали эффект вторичных генетических изменений в пределах HER2-ампликона на чувствительность к антрациклинам. В частности, анализ гена, кодирующего альфа-II топоизомеразу (ТОР2А), показал наличие его коамплификации среди 35 % больных HER2-позитивным РМЖ [25].

Оказалось, что при наличии коамплификации ТОР2А показатели 5-летней БРВ у больных, получавших
трастузумабсодержащие режимы ХТ, не отличались от таковых при применении стандартного антрациклин/таксансодержащего режима АС→Т (без трастузумаба) (82–85 %).

Почти во все рекомендации по АТ включаются антрациклины, что соответствует результатам Оксфордского мета-анализа группы EBCTCG, показавшего превосходство антракциклинсодержащих режимов над режимами без антрациклинов (типа СMF) в отношении эффективности. Однако после-
дующий анализ HER2-статуса 5200 больных, участвовавших в испытаниях антрациклинсодержащих режимов ХТ, показал, что только женщины с HER2-позитивным РМЖ получили пользу от антрациклинов (35–39 %). Не отмечено заметной пользы от применения антрациклинов для 75–80 % больных с HER2-негативным РМЖ [25]. Метаанализ этих и дополнительных данных уже опубликован.

Детальный анализ TOP2A гена в исследовании BCIRG 006 показал, чтоего коамплификация напрямую ассоциируется с превосходством антрациклинов над неатрациклиновыми режимами при HER2-позитивном РМЖ [25].

Время подключения трастузумаба одновременно с адъювантной ХТ или последовательно (после завершения ХТ) предполагалось оценить в проекте NCCTC N9831, в котором в группе В трастузумаб назначался после завершения адъювантной ХТ, а в группе С – одновременно с ней. Однако из-за
пересмотра проекта N9831 в 2002 г. и значительного перехода больных (330 человек) из контрольной группы в группу трастузумаба (2005) оценить значение времени подключения трастузумаба при прямом сравнении пока не удалось.

Зато имеется достаточный материал для непрямого сравнения. Известно, что в проекте HERA (n = 5102) 3404 пациента получали трастузумаб последовательно после завершения адъювантной или неоадъювантной ХТ. Сокращение риска рецидива заболевания при применении трастузумаба
после завершения ХТ равнялось 24 % (при среднем периоде наблюдения 4 года или 8 лет). В остальных крупных проектах с одновременным применением адъювантного трастузумаба и ХТ (BCIRG 006, NSABP B-31) сокращение риска рецидива достигало 36–52 % при среднем периоде наблюдения 4–5 лет.
При этом частота кардиологических осложнений III–IV степеней, особенно при режимах, включавших антрациклины, была выше при одновременной терапии (3,8 против 0,9 %).

Таким образом, одновременное начало адъювантной ХТ и применения трастузумаба улучшает БРВ и ОВ в большей степени, чем последовательное применение анти-HER2-таргетной терапии, увеличивая, однако, риск кардиологических осложнений.

Анализ общих данных показал благоприятное терапевтическое соотношение “польза–токсичность” конкурентной (одновременной) адъювантной схемы АС → паклитаксел + трастузумаб [13, 14, 18–22]. Даже после прекращения АТ трастузумабом в этой группе реже встречались местные и
отдаленные рецидивы заболевания.

В относительно небольшом неоадъювантном исследовании NOAH добавление трастузумаба к ХТ значительно увеличило частоту полного патоморфологического регресса опухоли (рСR) – с
22 до 43 %, улучшив показатели БРВ. Лишь у 2 % больных отмечены признаки сердечной недостаточности [23].

Несмотря на одновременное применение доксорубицина, паклитаксела и трастузумаба в исследовании
NOAH, клинически значимая кардиотоксичность развивалась реже (< 2 %), чем в адъювантных исследованиях (3,3–4,1%), когда трастузумаб назначался в комбинации с паклитакселом по завершении терапии доксорубицином [18, 19]. Эти находки подтверждают следующий вывод:
трастузумаб может использоваться в комбинации с антрациклинами с приемлемой кардиотоксичностью при условии низкой кумулятивной дозы, применения менее кардиотоксичных антрациклинов и тщательного наблюдения.

Лечение больных HER2-позитивным РМЖ тщательно обсуждалось на 13-й конференции по РМЖ в Сан-Галлене (13–16 марта 2013 г.) [28–30]. Среди экспертов 72,5 % поддержали минимальный размер HER2+ опухоли 5 мм для назначения трастузумаба. Все эксперты согласились с тем, что предпочтительная продолжительность адъювантной терапии – 12 месяцев. Подавляющее большинство (93,2 %) экспертов проголосовали за включение таксанов в комбинации с трастузумабом и 68 % – за включение также антрациклинов при лечении HER2-позитивного РМЖ. Дана положительная оценка трастузумаба для подкожного введения, значительно сокращающего время процедуры, хорошо воспринимаемого пациентами.

Заключение

Таргетная терапия с помощью гуманизированного моноклонального антитела стала основой лечения больных HER2-позитивным РМЖ. Механизмы действия трастузумаба при этом не вполне ясны. На доклиническом этапе определено минимум 5 внеклеточных и внутриклеточных механизмов противоопухолевой активности препарата:активация антителозависимой клеточной цитотоксичности, блокада участка внеклеточного домена, нарушение внутриклеточной передачи сигнала,
снижение активности ангиогенеза, замедление процессов восстановления поврежденной ДНК. Эти эффекты приводят к остановке клеточного цикла и/или гибели клетки. Преимущества терапии, содержащей трастузумаб, уже были продемонстрированы как при раннем (операбельном), так и при распространенном РМЖ. Различные подходы к таргетному воздействию как на HER2, так и на другие сигнальные пути могут усилить клинический эффект,наблюдаемый при применении трастузумаба, и преодолеть возможную резистентность. Новые комбинации включают пертузумаб (блокатор димеризации HER2), лапатиниб (ингибитор тирозинкиназы HER1/HER2), бева-цизумаб (антиангиогенный препарат), танеспимицин (ингибитор белка теплового шока), антиэстрогенную терапию, конъюгаты антител и химиотерапевтического средства (трастузумаб-DM1). Множество адъювантных комбинаций ХТ с трастузумабом в настоящее время уже оценено, что позволяет
врачу выбрать режим, наиболее подходящий пациентам с ранним инвазивным HER2-позитивным РМЖ.

Оценивая результаты важнейших клинических исследований АТ трастузумабом более 12 тыс. больных
ранним HER2-позитивным РМЖ, можно сделать 4 основных вывода: АТ трастузумабом в течение 52 недель (1 года) одновременно или последовательно с ХТ является наиболее обоснованным стандартом лечения больных ранним (операбельным) HER2-позитивным РМЖ:
1. Сокращение продолжительности лечения до 9 (FinHER) или 26 недель (PHARE) снижает эффект таргетного лечения. Но и увеличение длительности терапии трастузумабом свыше 52 недель (до 2 лет, как в проекте HERА) не увеличивает выживаемость, повышая риск кардиотоксичности в 2 раза.
2. Одновременное (конкурентное) начало адъювантной ХТ и антиHER2-терапии трастузумабом
улучшает безрецидивную и общую выживаемость в большей степени, чем последовательное применение трастузумаба после завершения ХТ, несколько увеличивая риск кардиологических осложнений.
3. Замена в режимах АТ HER2- позитивного РМЖ антрациклинов на карбоплатин (проект BCIRG 006)
снизило частоту кардиологических осложнений с 2 до 0,4 %. При этом, однако, в “безантрациклиновой” группе нарастали число больных с рецидивом заболевания и риск
смертельных исходов по сравнению с группой, получавшей антрациклины (АС→ТН). Мета-анализ всех
рандомизированных исследований трастузумаба показывает, что он может использоваться в комбинации с антрациклинами с приемлемой кардиотоксичностью при условии низкой кумулятивной дозы, применения менее кардиотоксичных антрациклинов, особенно больными HER2-позитивным РМЖ с коамплификацией гена ТОР2А.
4. После оценки большинства исследований создается впечатление, будто режим, содержащий антрациклины и таксаны с дополнением трастузумаба (АС→ТН), остается наиболее оптимальной схемой адъювантного (послеоперационного) лечения HER2-позитивного РМЖ.

Список литературы

1. Жукова Л.Г., Личиницер М.Р. Адъювантная терапия трастузумабом при ранних стадиях рака молочной железы: 12 или 24 месяца (по данным ESMO, Вена, октябрь 2012) //Фарматека 2012. № 18. С. 69–70.
2. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г. Рак молочной железы. Химиотерапия и таргетная терапия. М., 2012. 360 с.
3. Owens MA, Horten BC, Da Silva MM. HER2 amplification ratios by fluorescence in situ hybridization and correlation with immunohistochemistryin a cohort of 6556 breast cancer tissues. Clin Breast Cancer 2004;5:63–9.
4. Sjogren S, Inganas M, Lindgren A, et al. Prognostic and predictive value of c-erbB-2 overex pression in primary breast cancer, alone and in combination with other prognostic markers. J Clin Oncol 1998;16:462–69.
5. Slamon DJ. Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987;235:177–82.
6. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science 1989;244:707–12.
7. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999;17:2639–48.
8. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment:The M77001 study group. J Clin Oncol
2005;23:4265–74.
9. Perez EA. Impact, mechanisms, and novel chemotherapy strategies for overcoming resistance
to anthracyclines and taxanes in metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2009;114:195–201.
10. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:719–26.
11. von Minckwitz G, du Bois A. Schmidt M, et al. Trastuzumab beyond progression in human epider mal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: A German Breast Group 26/Breast International Group 03-05 study. J Clin Oncol 2009;27:1999–2006.
12. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783–92.
13. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patients with HER2- positive breast cancer. J Clin Oncol 2007;25:6s (suppl 18S, abstr 512).
14. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673–84.
15. Slamon DJ, Eiermann W, Robert NJ, et al. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (ACT) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC-TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2neu positive early breast cancer patients: BCIRG006 study. Cancer Res 2009;69:500s (abstr 62).
16. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland- Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy
in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659–72.
17. Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-Year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: A randomised controlled trial. Lancet 2007;369:29–36.
18. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, et al. Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol 2005;23:7811–19.
19. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al. Cardiac safety analysis of doxorubicin and cyclo phosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab in the North Central Cancer Treatment Group N9831 adjuvant breast cancer trial. J Clin Oncol 2008;26:1231–38.
20. Rastogi P, Jeong J, Geyer CE, et al. Five-year update of cardiac dysfunction on NSABP B-31, a randomized trial of sequential doxorubicin/cyclophosphamide (AC) – paclitaxel (T) compared to AC-T with trastuzumab (H). J Clin Oncol 2007;25:6s (suppl 18S, abstr LBA513).
21. Russell SD, Blackwell KL, Lawrence J, et al. Independent adjudication of symptomatic heart failure with the use of doxorubicin and cyclophosphamide followed by trastuzumab adjuvant therapy: Acombined review of cardiac data from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-31 and the North Central Cancer Treatment Group N9831 clinical trials. J Clin Oncol 2010;28:3416–21.
22. Procter M, Suter TM, de Azambuja E, et al. Longer-term assessment of trastuzumabrelated cardiac adverse events in the Herceptin Adjuvant (HERA) trial. J Clin Oncol 2010;28: 3422–28.
23. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): A randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375:377–84.
24. Perez E., Romond E., Suman V. et al. Four – year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy
for operable human epidermal growth factor 2 – positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N 9831 and NSABP B-31. J Clin Oncolog 2011;29:3366–73.
25. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Adjuvant Trastuzumab in HER2–Positive Breast Cancer. N
Engl J Med 2011;365:1273–83.
26. Pivot X, Romieu G, Bonnefoi H, et al. PHARE trial results of subset analysis comparing 6 to 12 months of trastuzumab in adjuvant early breast cancer. Cancer Res 2012;72(24 Suppl):104s.
27. Goldhirsch A, Piccart-Gebhart M, Procter M, et al. HERA TRIAL: 2 years versus 1 year of trastuzumab
after adjuvant chemotherapy in women with HER2-positive early breast cancer at 8 years of median follow up. Cancer Res 2012;72(24 Suppl):103s.
28. Goldhirsch A. Personalized adjuvant therapies: lessons from the past. The Breast 2013;22(suppl):S1 [abst. 01].
29. Piccart M, Pinto A. Patients with HER2-positive breast cancer: delivery, duration and combination therapies.The breast 22 (suppl):S16-S17 [abst. SP 9.04].
30. De Cock E, Semiglazov V, Vivanco G, et al. Time savings with trastuzumab subcutaneous vs intravenous
administration: a time and motion study. The breas 22(suppl):S8 [abst. P209].

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь