Чувствительность и специфичность метаболитов оксида азота в плазме крови для диагностики внутриутробной пневмонии при несвоевременном излитии околоплодных вод и преждевременных родах

Цель: Определение диагностической точности показателя нитрита (NO2–) и нетиолатных нитрозосоединений (RNO) в выявлении внутриутробной пневмонии (ВУП) при преждевременном разрыве плодных оболочек (ПРПО) и преждевременных родах. Материалы и методы: Проведено одномоментное исследование, в котором приняли участие 87 пациенток. У всех пациенток при поступлении оценивали уровни NO2–+RNO в плазме крови, лейкоцитов и C-реактивного белка в сыворотке крови, проводили микроскопическое и культуральное исследования отделяемого половых органов. Определение NO2–+RNO проводили с помощью ферментного сенсора (патент РФ № 2461831). Дополнительно оценивали исходы родов и истории развития новорожденных. На основании ретроспективного анализа сформированы 5 групп: Ia − ≥37 недель без ПРПО (n=21); Ib – ≥37 недель + ПРПО (n=12), IIa – 220–366 недель без ПРПО (n=12), IIb – 220–366 недель + ПРПО (без ВУП новорожденного) (n=14), IIc – 220–366 недель + ПРПО (с развитием ВУП у ново­рожденного) (n=28). Результаты: Значения NO2–+RNO в зависимости от наличия ВУП (3,02±0,90 мкМ) были статистически значимо выше при сравнении с группами без ВУП (p<0,001). Была установлена статистически значимая прямая корреляционная связь наличия ВУП у новорожденного с уровнем метаболитов оксида азота в венозной крови матери (rs=0,626; p<0,001). При помощи ROC-анализа установлено, что при значении показателя NO2–+RNO≥2,2 мкМ чувствительность – 85,2% (95% ДИ 66,27–95,81), специфичность – 93,33% (95% ДИ 83,8–98,15). Заключение: Определение значений показателя метаболитов оксида азота в венозной крови матери обладает высокой диагностической точностью для своевременного выявления ВУП при преждевременных родах, осложнившихся ПРПО: PPV – 85,2% (95% ДИ 68,77–93,76), NPV – 93,33% (95% 84,97–97,20). Использование данного маркера для диагностики ВУП позволит осуществлять персонифицированный подход для выбора адекватной акушерской тактики и снижения неблагоприятных перинатальных исходов, ассоциированных с инфекцией. Вклад авторов: Шалина Р.И., Ананкина А.А., Осипов А.Н., Титов В.Ю., Спиридонов Д.С. – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, анализ данных, написание текста, редактирование. Все авторы внесли равнозначный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили ее перед публикацией. Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование: Дополнительное финансирование исследования отсутствовало. Одобрение Этического комитета: Дизайн исследования, проведение диагностических методов исследования, статистическая обработка данных одобрены локальным Этическим комитетом ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (протокол № 213 от 13.12.2021). Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных. Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем. Для цитирования: Шалина Р.И., Ананкина А.А., Осипов А.Н., Титов В.Ю., Спиридонов Д.С. Чувствительность и специфичность метаболитов оксида азота в плазме крови для диагностики внутриутробной пневмонии при несвоевременном излитии околоплодных вод и преждевременных родах. Акушерство и гинекология. 2023; 5: 59-67 https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.20

Врожденная (внутриутробная) пневмония (ВУП) развивается в результате внутриутробного или интранатального инфицирования плода [1]. По накопленным данным, при внутриутробном инфицировании плода причиной преждевременного разрыва плодных оболочек (ПРПО) при преждевременных родах (ПР) является не инфекционный агент сам по себе, а защитная реакция организма на него [2]. Происходят выработка медиаторов воспаления и запуск каскада иммунологических реакций [2, 3]. Таким образом, инфицирование плода может являться как причиной, так и следствием ПРПО [1]. Проблема ВУП обусловлена неоднозначностью этиологии и трудностью антенатальной диагностики, многофакторным воздействием инфекционного агента на плод. Также своевременную диагностику осложняет отсутствие четких корреляций между тяжестью инфекционно-воспалительного заболевания матери и степенью поражения плода [4]. Согласно современным клиническим рекомендациям, при ПРПО, произошедшем до 37-й недели, показана выжидательная тактика [5, 6]. Однако с увеличением длительности безводного промежутка (ДБВП) повышается риск таких осложнений, как хориоамнионит (ХА), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, выпадение или сдавление пуповины, послеродовые заболевания, требующие приема антибиотиков [7, 8]. При этом выбор в пользу активной тактики ведения повышает риск развития осложнений со стороны новорожденного, связанных с незрелостью: респираторного дистресс-синдрома, потребности в искусственной вентиляции легких, нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии, в результате чего повышаются перинатальная заболеваемость и смертность [9]. Выбор в пользу выжидательной тактики ведения может способствовать улучшению перинатальных исходов, но требует тщательного мониторирования состояния матери и плода [7]. В связи с этим требуются разработка и внедрение в практику метода диагностики, обладающего высокой чувствительностью и специфичностью, для проведения которого не требуется инвазивное вмешательство. Существующие в настоящее время методы, обладающие высокой диагностической точностью, требуют проведения амниоцентеза, который противопоказан при угрозе ПР. Ультразвуковая диагностика позволяет лишь предположить, но не является критерием постановки диагноза [10]. Как было указано выше, внутриутробное инфицирование плода может не давать клиническую симптоматику у беременной. В связи с чем нерешенной задачей остается своевременная диагностика ВУП плода при угрозе ПР и выжидательной тактике в III триместре беременности. В 2012 г. Титовым В.Ю., Осиповым А.Н. и соавт. предложен метод ранней диагностики воспалительных процессов, основанный на регистрации содержания нитрита (NO2–) и нетиолатных нитрозосоединений (RNO) в плазме крови при помощи ранее запатентованного ферментного сенсора (патент РФ № 2461831) [11]. Эти вещества являются продуктами взаимодействия супероксидного аниона, продуцируемого активированными лейкоцитами, с содержащимся в плазме депонированным оксидом азота [12]. При отсутствии воспалительного процесса вышеуказанные соединения находятся в крови в количестве менее 0,1 мкМ, так как неактивированные лейкоциты не продуцируют супероксид [13].

Ведущая роль ВУП в структуре неблагоприятных перинатальных исходов при ПР, высокий уровень инфицированности у беременных и родильниц обусловливают необходимость поиска достоверных методов ее диагностики.

В связи с этим целью нашего исследования яви­лось определение диагностической точности показателя NO2–+RNO в выявлении ВУП при ПРПО и ПР.

Наши основные гипотезы: 1) чувствительность и специфичность показателя NO2–+RNO в выявлении ВУП выше, чем у общепринятых маркеров воспаления (уровни лейкоцитов и C-реактивного белка (CРБ) в сыворотке крови, количество лейкоцитов во влагалищном и цервикальном содержимом); 2) значения показателя NO2–+RNO статистически значимо отличаются при ВУП по сравнению со значениями показателя у беременных с угрозой ПР (с наличием или отсутствием ПРПО) и без ВУП плода.

Материалы и методы

Проведено одномоментное (поперечное) исследование. У всех пациенток, госпитализированных в ГБУЗ «Центр Планирования семьи и репродукции» Департамента здравоохранения Москвы с 2021 по 2022 гг., проводилось одномоментное исследование уровня NO2–+RNO в венозной крови одновременно с обследованием по приказу №1130н (n=87) сразу при поступлении (до получения каких-либо препаратов). Проводили одномоментный забор материала для последующего исследования уровней NO2–+RNO в плазме крови, лейкоцитов и СРБ в сыворотке крови, для микроскопического и культурального исследований отделяемого половых органов.

Дополнительно проведена ретроспективная оценка после установления диагноза ВУП новорожденным из группы с ПРПО, свершившимся в сроках 220–366 недель гестации.

Деление на когорты проводилось с учетом срока гестации, наличия ПРПО и ВУП: группа Ia (группа контроля) – пациентки со сроком гестации ≥37 недель без ПРПО (n=21), Ib – срок гестации ≥37 недель + ПРПО (n=12), II...

Шалина Р.И., Ананкина А.А., Осипов А.Н., Титов В.Ю., Спиридонов Д.С.