Цитиколин в комплексе ранней реабилитации больных ишемическим инсультом

17.06.2017
488

(1) НИИ ЦВП и инсульта ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва (2) Кафедра фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Обзор посвящен применению Цераксона® (цитиколина) в комплексе лечебно-реабилитационных мероприятий у больных острым ишемическим инсультом. Приведены результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований влияния цитиколина на ишемию и гипоксию мозга. Освещены основные фармакологические свойства цитиколина, обладающего комплексным нейропротекторным действием. Приводятся данные о новейших многоцентровых плацебо-контролируемых испытаниях препарата при остром инсульте. Обсуждаются базисные принципы успешной нейрореабилитации при инсульте – раннее начало, непрерывность, преемственность, мультидисциплинарный организационный подход, комбинирование реабилитационных мероприятий и медикаментозной поддержки нейропластичности.

Реабилитация пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровооб-ращения, остается одной из важнейших медико-социальных проблем. Высокий процент постинсультной инвалидизации наносит значительный социально-экономический ущерб обществу. Более чем 80% больных, перенесших инсульт, имеют инвалидность разной степени тяжести, почти 20% больных становятся тяжелыми инвалидами, нуждающимися в постоянном постороннем уходе. Только 15% из них возвращаются к своей прежней трудовой деятельности.

Совершенствование оказания помощи в период постинсультной реабилитации является одной из наиболее актуальных научно-практических задач современной медицины.

С точки зрения общей патофизиологии изменения в нервной системе при инсульте включают два рода явлений: повреждение морфологических структур с нарушением функциональных связей, возникновение новых, патологических по характеру и результатам деятельности интеграций – патологических систем. Стратегией восстано-вительной терапии является ликвидация или уменьшение активности патологических систем, которые служат патофизиологическим базисом формирования стойких неврологических синдромов [1]. Эта цель, по данным Г.Н. Крыжановского [2], может быть достигнута подавлением патологических детерминант, дестабилизацией патологической системы и активацией антисистем.

Механизмом восстановления нарушенных функций является «растормаживание» функционально неактивных нервных элементов, в т.ч. исчезновение отека, улучшение метаболизма нейронов и восстановление деятельности синапсов на фоне нормализации кровотока. Другим механизмом восстановления является компенсация, которая обеспечивается пластичностью ткани мозга с формированием ранее неактивных путей и образованием новых синаптических связей [3].

При инсульте нарушения, сопровождающие центральные парезы (спастичность, контрактуры, болевой синдром), формируются, как правило, к 3–4-й неделе заболевания [1], что и определяет необходимость раннего применения методов, препятствующих их развитию, т.е. реабилитационное лечение следует начинать до образования устойчивых патологических состояний и систем.

Достижения современной неврологии в области диагностики и лечения острых нарушений мозгового кровообращения, реализованные в медицинской практике в виде системы быстрой поэтапной помощи больным инсультом, позволяют существенно улучшить исходы заболевания. Мировой опыт показывает, что наиболее эффективной организацией помощи пациентам с инсультом является комбинирование блока интенсивной терапии, блока реабилитации и медикаментозной поддержки нейропластичности [1].

Базисными принципами успешной нейрореабилитации являются раннее начало, непрерывность, преемственность на всех этапах ее проведения и мультидисциплинарный организационный подход.

В острейший период (1-я неделя заболевания) к основным направлениям терапии относятся:

  • базисная терапия (нормализация системной гемодинамики, дыхания, температуры тела);
  • реперфузия;
  • комбинированная нейропротекция (применение регуляторных нейропептидов, антиоксидантов, активаторов нейротрофического обеспечения);
  • профилактика осложнений;
  • при необходимости проводится симптоматическая терапия, направленная на коррекцию мышечного тонуса, улучшение нервно-мышечной проводимости, коррекцию сна и психического статуса больных, уменьшение выраженности болевого синдрома.

Одновременно с первых дней инсульта необходимо проводить реабилитационное лечение с соблюдением принципов непрерывности и преемственности. Уже в блоке интенсивной терапии должны быть начаты лечение положением, дыхательная гимнастика, оценка и коррекция расстройств глотания, пассивная и пассивно-активная гимнастика, а также начальные этапы вертикализации больных.

Основные направления и задачи раннего реабилитационного лечения:

  • восстановление правильной системы пусковой афферентации и рефлекторной деятельности;
  • борьба с повышением мышечного тонуса и выравнивание его асимметрии;
  • предотвращение образования устойчивых патологических состояний и патологических двигательных стереотипов;
  • профилактика контрактур и болевого синдрома;
  • разработка амплитуды и точности активных движений;
  • улучшение вегетативного и сенсорного обеспечения двигательных актов;
  • компенсация дефекта с активацией индивидуальных резервов больного;
  • коррекция речевых расстройств и нарушений глотания;
  • психологическая коррекция;
  • бытовая и социальная адаптация.

В полном объеме ранняя реабилитация проводится в условиях специализированных палат, куда больных переводят из блока интенсивной терапии.

Успех восстановительного лечения зависит от правильной организации самого реабилитационного процесса. Региональное бюро Всемирной организации здравоохранения по европейским странам предложило бригадную форму в качестве модели организации восстановительного лечения, основанной на принципе работы мультидисциплинарной реабилитационной бригады (МДБ).

МДБ объединяет специалистов, которые работают как единая команда (бригада) с четкой согласованностью и координированностью действий, что обеспечивает целенаправленный подход к реализации задач реабилитации [1]. В состав бригады входят невролог, кинезотерапевт (врач или методист лечебной физической культуры – ЛФК), нейропсихолог, логопед, психиатр, психолог, эрготерапевт (специалист по бытовой и социальной реабилитации – реабилитолог), специально обученные приемам реабилитации медицинские сестры. Желательно включение в состав бригады социального работника и диетолога.

Поскольку в палатах ранней реабилитации находятся больные в остром периоде инсульта, ведущим врачом и координатором работы всей бригады является врач-невролог, прошедший специальную подготовку по вопросам медицинской реабилитации.

В большинстве европейских стран мультидисциплинарный метод эффективно применяется на всех этапах реабилитационного лечения – с первого дня развития инсульта в условиях инсультного отделения стационара, затем в реабилитационных центрах, амбулаторно и на дому (с выездом МДБ на дом).

Основой ранней двигательной реабилитации является онтогенетическая кинезотерапия, решающая задачи моделирования физиологического иерархического контроля двигательных функций со стороны нервной системы. Она основана на воспроизведении в своих методах последовательности формирования движений ребенка, а в обучении бытовым навыкам – использование физиологических синергий. Все это позволяет больному как бы заново пройти онтогенетический процесс становления моторики.

Для восстановления и тренировки сложных двигательных актов (ходьба, равновесие) и тонкой моторики руки применяются методы функционального биоуправления [4] и роботизированной механотерапии, построенные на принципе биологической обратной связи.

Следует отметить, что на протяжении всего лечения методами кинезотерапии и ЛФК необходимо вести контроль изменений функционального состояния больного и его реакции на предлагаемые физические нагрузки.

На 2–4-й неделе заболевания все большее значение приобретает регенераторно-репаративная терапия с использованием препаратов, обладающих нейротрофическими и модуляторными свойствами, улучшающих пластичность нервной ткани, обра-зование новых ассоциативных связей, нормализующих метаболические процессы в периферической и центральной нервной системе.

Нейропротекция способствует уменьшению повреждающих реакций глутамат-кальциевого каскада, свободнорадикального окисления и блокаде провоспалительных цитокинов, клеточной адгезии, уменьшению активности прооксидантных ферментов, снижению темпа развития апоптоза. Свободнорадикальное окисление, повреждение клеточных мембран за счет гидролиза фосфолипидов являются важнейшим звеном комплекса повреждающих механизмов при посттравматической гипоксии мозга, изменяют структурную организацию нейроцитов, необратимо повреждают более чувствительные клетки. В дальнейшем это приводит к снижению или полному выпадению определенных значимых функций. Наиболее чувствительными к повреждающему действию посттравматической гипоксии являются структуры гиппокампа, зрительного бугра, ретикулярной формации. При тяжелом повреждении, в т.ч. и дислокации мозга, это приводит к снижению степени бодрствования, возникновению парезов, речевых расстройств.

Одним из препаратов, обладающих комплексным нейропротекторным действием, является цитиколин (Цераксон®), эффективность которого доказана в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях [5–10].

Фармакологические свойства цитиколина исследуются на протяжении более 40 лет, изучаются его фармакокинетика, токсичность, тератогенность, влияние на различные патологические процессы. После введения цитиколин быстро проникает в ткани и активно включается в метаболизм, широко распространяясь в коре большого мозга, белом веществе, подкорковых ядрах, мозжечке, становясь частью структурных фосфолипидов цитоплазматических и митохондриальных мембран [11, 12]. Препарат практически нетоксичен, тератогенных свойств не выявлено.

Благодаря своим фармакологическим свойствам и клиническим возможностям Цераксон® является уникальным препаратом – нейропротектором, применяющимся при лечении заболеваний, сопровождающихся повреждением нейронов ишемического, травматического или дегенеративного характера [13, 14].

В различных исследованиях было выявлено, что цитиколин препятствует распаду клеточных мембран во время ишемии мозга, увеличивая синтез структурных фосфолипидов, оказывает нейропротективное действие [9, 10].

Действующее вещество цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин) – это органическое вещество, которое относится к группе нуклеотидов, является незаменимым предшественником фосфатидилхолина (лецитина) – основного структурного компонента всех клеточных мембран, включая нейрональные мембраны [15].

Цитидин-5-дифосфохолин является нуклеотидом и играет важную роль в клеточном метаболизме. Он состоит из рибозы, пирофосфата, цитозина (азотистое основание) и холина. Цитиколин показал положительные результаты на моделях повреждения центральной нервной системы: он сохраняет кардиолипин и сфингомиелин (в мембранах), снижает высвобождение арахидоновой кислоты, стимулирует синтез глутатиона и активность глутатионредуктазы, ослабляет пероксидацию липидов, восстанавливает активность Na+/K+-ATФазы.

В исследованиях на моделях ишемии установлено, что цитиколин достоверно увеличивает концентрацию аденозинтрифосфата (АТФ) в мозге как у контрольных животных, так и у животных с ишемией, причем увеличение уровня АТФ коррелирует с положительным влиянием препарата на транспорт глутамата, оказывая таким обра-зом антиэксайтотоксическое действие [11, 16].

Показано влияние цитиколина на нейропластичность после экспериментального инсульта, способствовавшего восстановлению двигательных и когнитивных навыков у животных [16, 17].

В ряде работ продемонстрировано, что цитиколин оказывает благоприятное действие при экспериментальной хронической церебральной гипоксии и ишемии за счет подавления процессов апоптоза, снижая экспрессию прокаспаз и действуя на другие механизмы [18, 19].

Положительный эффект цитиколина при отеке головного мозга обусловлен восстановлением клеточных мембран, нормализацией трансмембранного транспорта натрия, калия, воды и белков на уровне как гематоэнцефалического барьера, так и нейронов и глии [14].

Особый интерес представляет экспериментальное изучение действия цитиколина на нейротрансмиттерные системы, в частности на центральную дофаминергическую передачу. Показано, что цитиколин достоверно увеличивает концентрацию дофамина в полосатом теле, оказывает нейропротективное действие на черную суб-станцию [19, 20].

Как комплексный нейропротектор цитиколин обладает следующими свойствами:

  • оказывает мощное мембраностабилизирующее действие;
  • обеспечивает поддержание целостности митохондриальных мембран, что в свою очередь активирует энергетические процессы в нейронах;
  • оказывает антиоксидантный эффект (угнетает выработку свободных жирных кислот и, соответственно, свободных радикалов);
  • улучшает холинергическую пере-дачу;
  • уменьшает выброс глутамата во внеклеточное пространство, подавляет глутаматиндуцированный путь апоптоза;
  • повышает устойчивость тканей головного мозга к гипоксии;
  • улучшает ионный транспорт в условиях ишемии;
  • снижает образование арахидоновой кислоты, что способствует предупреждению прогрессирования локального воспаления;
  • уменьшает цитотоксический и вазогенный отек головного мозга;
  • активирует ретикулярную формацию ствола головного мозга.

Эти эффекты объясняют способность цитиколина снижать активность фосфолипазы А2. Кроме того, цитиколин также является донором холина для синтеза нейротрансмиттера ацетилхолина, стимулирует активность тирозингидроксилазы и способствует высвобождению дофамина.

Первое двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое исследование по изучению действия цитиколина при инфаркте мозга в клинической практике было проведено в Японии в 1988 г. [21]. Было продемонстрировано, что цитиколин эффективен при лечении острого инсульта и дает меньше осложнений, чем плацебо. Сходные результаты были также получены позднее в исследовательских центрах других стран [5, 6, 9, 10, 22].

Крупное исследование, включившее 899 пациентов, по изучению эффективности перорального приема цитиколина при ишемическом инсульте было проведено в США (ECCO, 2000) [23]. Пациенты принимали цитиколин в дозе 2 г/сут в течение 6 недель.

В группе цитиколина по сравнению с группой плацебо была отмечена тен-денция к хорошему восстановлению неврологических функций, а также уменьшение объема поражения, достоверно коррелировавшее с клиническим улучшением [23].

В исследовании ICTUS (International Citicoline Trial on acUte Stroke, международное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности цитиколина у пациентов с ишемическим инсультом умеренной или тяжелой степени, 2012), 2298 пациентов с инсультом методом рандомизации получали цитиколин или плацебо в течение 24 часов после появления симптомов (1000 мг каждые 12 часов внутривенно в течение первых 3 дней, затем перорально по 1 таблетке 500 мг каждые 12 часов) на протяжении 6 недель. Результаты исследования подтвердили безопасность применения цитиколина при ишемическом инсульте [24].

Клинические исследования эффективности действия цитиколина при инсульте, показавшие его положительные эффекты, проводились и в России [25–29].

Цитиколин является единственным нейропротектором, включенным в Европейские рекомендации 2008 г. по лечению инсульта [30].

Была выявлена эффективность препарата в лечении когнитивных нарушений после перенесенного ишемического инсульта [31, 32]. Кроме того, показано, что цитиколин способен потенцировать действие других лекарственных средств при лечении острой цереброваскулярной патологии, в т.ч. тромболитиков, антиагрегантов и нейротрофиков, что важно при назначении комбинированной терапии [33].

Таким образом, Цераксон® (цитиколин) – препарат, в основе которого лежит естественный предшественник основного структурного компонента клеточных мембран, является безо-пасным нейропротектором, эффективность которого доказана при ряде неврологических заболеваний. Мета-анализ проведенных экспериментальных и клинических исследований действия цитиколина показал его эффективность при остром мозговом инсульте.

Опыт работы доказал [34, 35], что успех восстановительного лечения больных инсультом зависит от правильной организации реабилитационного процесса, сочетания методов физического и медикаментозного воздействия, основанных на принципах доказательной медицины.

Список литературы

1. Петрова Е.А., Скворцова В.И., Гудкова В.В. Восстановительная терапия в остром периоде церебрального инсульта. Врач. 2004;6:32–6.

2. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. М.,1997.

3. Анохин П.К. Общие принципы компенсации нарушенных функций и их физиологическое обоснование. М.,1977.200 с.

4. Lo A.C., Guarino, P.D., Richards, L.G., Haselkorn J.K., Wittenberg G.F., Federman D.G., Ringer R.J., Wagner T.H., Krebs H.I., Volpe B.T., Bever C.T. Jr., Bravata D.M., Duncan P.W., Corn B.H., Maffucci A.D., Nadeau S.E., Conroy S.S., Powell J.M., Huang G.D., Peduzzi P. Robotassisted therapy for long-term upper-limb impairment after stroke. N. Engl. J. Med. 2010;362:1772–83.

5. Álvarez-Sabín J., Román G.C. The Role of Citicoline in Neuroprotection and Neurorepair in Ischemic Stroke. Brain. Sci. 2013;3:1395–414.

6. Salomon, J.A., Wang, H., Freeman, M.K., Vos, T. The global burden of disease study 2010. Lancet. 2013;380:2053–260.

7. Sahota, P., Savitz, S.I. Investigational therapies for ischemic stroke: Neuroprotec-tion and neurorecovery. Neurotherapeutics. 2011;8:434–51.

8. Zapadnyuk B.V., Kopchak O.O. Features drug correction of vascular cognitive disorders in patients with discirculatory encephalopathy and metabolic. Pro. Neuro. 2010;4:77

9. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. Citicoline mechanisms and clinical efficacy in cerebral ischemia. J. Neurosci. Res. 2002;70:133–39.

10. Bustamante A., Giralt D., Rosell A., Montaner J., Garcia-Bonilla L., Campos M. Citicoline in pre-clinical animal models of stroke: A meta-analysis shows the optimal neuroprotective profile and the missing steps for jumping into a stroke clinical trial. J. Neuro-chem. 2012;123:217–25.

11. Hurtado O., Moro M.A., Cárdenas A., Dávalos A., Sánchez V., Fernández-Tomé P., Leza J.C., Lorenzo P., Secades J.J., Lozano R., Castillo J., Lizasoain I. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: Effects on glutamate transport. Neurobiol. Dis. 2005;18:336–45.

12. Saver J.L. Targeting the brain: neuroprotection and neurorestoration in ischemic stroke. Pharmacotherapy. 2010;30:S62.

13. Xu F., Hongbin H.,Yan J., Lee, K., Chen H., He Q., Xu W., Zhu N., Zhang H., Zhou F. Greatly improved neuroprotective efficiency of citicoline by stereotactic delivery in treatment of ischemic injury. Drug. Deliv. 2011;18:461–67.

14. Hurtado O., Cárdenas A., Pradillo J.M., Morales J.R., Ortego F., Sobrino T., Castillo J., Moro M.A., Lizasoain I. A chronic treatment with CDP-choline improves functional recovery and increases neuronal plasticity after experimental stroke. Neurobiol. Dis. 2007;26:105–11.

15. Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D., Traini E., Amenta F. Cholinergic precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin: ineffective approaches or need for re-evaluation? J. Neurol. Sci. 2007;257:264–69.

16. Gutiérrez-Fernández M., Rodriguez-Frutos B., Fuentes B., Vallejo-Cremades M.T., Alvarez-Grech J., Expósito-Alcaide M., Díez-Tejedor E. CDP-choline treatment induces brain plasticity markers expression in experimental animal stroke. Neurochem. Int. 2012;60:310–7. 84.

17. Diederich K., Frauenknecht K., Minnerup J., Schneider B.K., Schmidt A., Altach E., Eggert V., Sommer C.J., Schäbitz W.R. Citicoline enhances neuroregenerative processes after experimental stroke in rats. Stroke. 2012;43:1931–40.

18. Krupinski J., Abudawood M., Matou-Nasri S., Al-Baradie R., Petcu E.B., Justicia C., Planas A., Liu D., Rovira N., Grau-Slevin M., Secades J., Slevin M. Citicoline induces angiogenesis improving survival of vascular/human brain microvessel endothelial cells through pathways involving ERK1/2 and insulin receptor substrate-1. Vasc. Cell. 2012;4. doi:10.1186/2045-824X-4-20.

19. Krupinski J., Slevin M., Badimon L. Citicoline inhibits MAP kinase signalling pathways after focal cerebral ischaemia. Neurochem. Res. 2005;30:1067–73.

20. Wang L.E., Fink G.R., Diekhoff S., Rehme A.K., Eickhoff S.B., Grefkes C. Nora-drenergic enhancement improves motor network connectivity in stroke patients. Ann. Neurol. 2011;69:375–88.

21. Tazaki Y., Sakai F., Otomo E., Kutsuzawa T., Kameyama M., Omae T., Fujishima M., Sakuma A. Treatment of acute cerebral infarction with a choline. 1988;19:211–16.

22. Клюшников С.А. Нейропротективные и нейрорепаративные эффекты Цераксона (цитиколина): обзор экспериментальных и клинических исследований. Нервные болезни. 2012;3:13–20.

23. Warach S.J. ECCO 2000 study of citicoline for treatment of acute ischemic stroke: Effects on infarct volumes measured by MRI. Stroke. 2000;31:283.

24. Dávalos A., Álvarez-Sabín J., Castillo J., Díez-Tejedor E., Ferro J., Martínez-Vila E., Serena J., Segura T., Cruz V.T., Masjuan J., Cobo E., Secades J.J. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: An international, randomised, multicentre, placebo-controlled study (ICTUS trial). Lancet. 2012;380:349–57.

25. Ваизова О.Е. Алифирова В.М., Заутнер Н.А. Клинический опыт применения цитиколина при ишемическом инсульте. Экспер. и клин. фармакол. 2012;3:7.

26. Гаврилова С.И., Федорова Я.Б., Гантман М.В., Калын Я.Б., Колыхалов И.В. Лечение мягкого когнитивного снижения. Журн. неврологии и психиатрии. 2011;12:16.

27. Мартынов М.Ю. Ясаманова А.Н., Щукин И.А. Цитопротективная и нейро-трофическая терапия при церебральном инсульте. Клиницист. 2013;7(1):21.

28. Пирадов М.А. Интенсивная терапия инсульта: взгляд на проблему. Анналы клин. и эксперим. неврологии. 2007;1(1):17–22.

29. Шамалов Н.А., Стаховская Л.В., Шетова И.М. Ефремова Н.М., Анисимов К.В. Исследование безопасности и эффективности комбинированной терапии цитиколином и Актовегином больных в остром периоде ишемического инсульта. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2010;9(2):13–7.

30. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack of the European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee, 2008. http://www.eso!stroke.org/pdf/ESO08_Guidelines_Original_english.pdf.

31. Álvarez-Sabín J., Ortega G., Jacas C., Santamarina E., Maisterra O., Ribo M., Molina C., Quintana M., Román G.C. Long-term treatment with citicoline may improve post-stroke vascular cognitive impairment. Cerebrovasc. Dis. 2013;35:146–54.

32. García-Cobos R., Frank-Garcia A., Gutiérrez-Fernández M., Díez-Tejedor E. Citicoline use in cognitive decline: Vascular and degenerative. J. Neurol. Sci. 2010;299:188–92.

33. Nam J., Jing H., O’Reilly D. Intra-arterial thrombolysis vs. standard treatment or in-travenous thrombolysis in adults with acute ischemic stroke: A systematic review and meta-analysis. Int. J. Stroke. 2013. doi: 10.1111/j.1747-4949.2012.00914.x.

34. Скворцова В.И., Гудкова В.В., Иванова Г.Е, Кирильченко Т.Д. Квасова О.В., Апасова Н.Г. Принципы ранней реабилитации больных с инсультом. Инсульт. Приложение к Журн. неврологии и психиатрии. 2002;7:28–33.

35. Скворцова В.И., Шкловский В.М., Поляев Б.А., Иванова Г.Е., Чекнева Н.С., Гудкова В.В., Петрова Е.А., Волченкова О.В., Шанина Т.В., Борисова Н.В. Основы ранней реабилитации больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Методич. рекомендации, Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации. М., 2006. 23 с.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Е.А. Петрова – НИИ ЦВП и инсульта ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; e-mail: 6332011@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь