Цитопротекция в кардиологии: достигнутые успехи и перспективы

В настоящее время фармакотерапия ишемической болезни сердца базируется на антиангинальных средствах, непосредственно улучшающих коронарный кровоток, дезагрегантах, гиполипидемических препаратах и включает новый класс препаратов – кардиоцитопротекторы. Последние улучшают обеспеченность ишемизированных кардиомиоцитов в АТФ путем оптимизации энергетического обмена за счет снижения потребности кардиомиоцитов в кислороде, а также оказывают антиоксидантное действие, защищая клеточные структуры и энзимы от окислительного стресса, сопровождающего гипоксию.

Широкая распространенность ишемической болезни сердца (ИБС), сохраняющаяся на достаточно высоком уровне смертность от ИБС, инвалидизация, снижение качества жизни больных ИБС инициируют поиск и внедрение в клиническую практику новых методов лечения и эффективных фармакологических препаратов. Принципиально новым направлением в терапии ИБС представляется применение кардиоцитопротекторов.

Ишемия миокарда сопровождается дисбалансом между потребностью кардиомиоцитов в кислороде и его реальным обеспечением, что ведет к гипоксии миокарда, и ассоциируется с двумя патологическими нарушениями внутриклеточного метаболизма: снижением продукции молекул АТФ и активацией процессов свободнорадикального окисления (СРО), ведущих к угнетению функциональной активности кардиомиоцитов и непосредственному разрушению клеточных структур [1–4]. Активация СРО обусловлена снижением активности мембранных антиоксидантных энзимов и дефицитом природных антиоксидантов, наличием дислипидемии, при которых содержащиеся в крови в высокой концентрации липопротеиды низкой плотности, триглицериды служат легким субстратом для перекисного окисления [5, 6]. В свою очередь перекисно модифицированные липопротеиды обладают многократно большей атерогенной активностью и ускоряют прогрессирование атеросклероза [7, 8]. В процессе гипоксии создается парадоксальная ситуация: дефицит кислорода инициирует образование большого количества перекисных соединений из недоокисленных вследствии дефицита кислорода жирных кислот, промежуточных метаболитов цикла Кребса [9, 10]. Высокая токсичность перекисей определяется их способностью инактивировать тканевые ферменты, разрушать клеточные и митохондриальные мембраны, инициировать процессы гиперкоагуляции, ускорять распад эндотелиального оксида азота (с образованием токсичного пероксинитрита) [11, 12], что стимулирует дисфункцию сосудистого эндотелия, ангиоспазм [13], уменьшает терапевтическую эффективность антиангинальных средств [14, 15], провоцирует повышение аритмической активности миокарда [16], ведет к поврежданию кардиомиоцитов, способствует расширению зоны некроза [17, 18].

В норме кардиомиоциты получают АТФ за счет расщепления ацетил-КоА (аКоА) в цикле Кребса (см. рисунок), где основными источниками энергии выступают глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК). При достаточной оксигенции в условиях адекватного кровоснабжения большая часть (около 60–80%) КоА образуется за счет β-окисления CЖК, а остальные 20–40% – за счет окисления глюкозы (гликолиза) или лактата, поступающих в клетку из крови. При нормальной оксигенации СЖК служат основным источником АТФ, хотя и потребляют на синтез каждой молекулы на 30–35% кислорода больше, чем при ее синтезе за счет окисления глюкозы. Гликолизный путь синтеза АТФ дополняет жирнокислотный, он способен оперативно и менее кислородозатратно восполнить внезапный дефицит АТФ [19].

Таким образом, при гипоксии синтез АТФ за счет гликолиза представляется более выгодным, в связи с чем действие большинства современных кардиоцитопротекторов основано на стимуляции гликолиза и торможении окисления СЖК.

Использование кардиоцитопротекторов при стабильной стенокардии позволяет улучшить энергообеспеченность кардиомиоцитов, что в условиях хронической ишемии миокарда ведет к увеличению физической толерантности, урежению частоты ангинозных приступов, сокращению суточной потребности в нитроглицерине, повышению эффективности антиангинальных средств [20].

В основе фармакодинамики современных цитопротекторов лежит их способность повышать устойчивость миокарда к гипоксии, увеличивать способность ишемизированных тканей переносить ишемию, сохранять в этих условиях жизнеспособность кардиомиоцитов и восстанавливать их функциональную активность при реоксигенации [21].

История создания кардиопротективных препаратов насчитывает несколько десятилетий. Первые попытки цитопротекции сводились к применению энергоемких субстратов, занимающих промежуточное положение в цикле окисления глюкозы, других энергетических цепей, и потому требующих меньше кислорода для своего окисления и получения молекул АТФ. Опробовалось непосредственное введение в кровоток молекул АТФ и их предшественников (инозин-рибоксин, аденозинамонофосфат) или других соединений, имеющих макроэргические фосфорорганические связи (фосфокреатин – неотон). Позднее была подтверждена бесперспективность такого пути цитопротекции в связи с невозможностью достав...

Михин В.П.