Фарматека №13 / 2022
Cпорные и нерешенные аспекты лекарственно-индуцированного геморрагического инсульта: фокус на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, нестероидные противовоспалительные средства и статины
1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия;
2) Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Геморрагический инсульт (ГИ) – полиэтиологическое заболевание, включающее все формы нетравматического внутричерепного кровоизлияния. ГИ является важным заболеванием для клинической практики, т.к. характеризуется высокими уровнями заболеваемости и смертности. Одним из важных этиологических факторов данного заболевания считаются лекарственные средства. Помимо препаратов, влияющих на гемостаз, в литературе также описано увеличение риска ГИ на фоне применения антидепрессантов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и статинов. При проведении крупных систематических обзоров выявлено увеличение риска всех подвидов ГИ на фоне применения СИОЗС; увеличение риска может коррелировать с силой ингибирования захвата серотонина. Возможной мерой профилактики ГИ в данном случае может быть применение СИОЗС со слабой силой ингибирования. Вопрос ГИ, индуцированного приемом НПВС, сложен и до конца не изучен. Данный побочный эффект не был выявлен в рандомизированных контролируемых исследованиях, а результаты мета-анализов и систематических обзоров противоречивы. Тем не менее лечащие врачи должны принимать во внимание потенциальный риск развития ГИ на фоне применения НПВС. Статины, в отношении которых были опубликованы некоторые данные о риске внутримозгового кровоизлияния (ВМК), после проведения многочисленных мета-анализов не могут считаться препаратами – индукторами ГИ. Более того, имеются данные о снижении риска ВМК на фоне статинотерапии.
Введение
Геморрагический инсульт (ГИ) – полиэтиологическое заболевание, включающее все формы нетравматического внутричерепного кровоизлияния (ВЧК) [1]. ГИ является важнейшим заболеванием как для клинической практики, так и для здравоохранения, т.к. данное заболевание характеризуется чрезвычайно высоким уровнем инвалидизации и смертности [2]. ГИ подразделяют на внутримозговое (ВМК) и субарахноидальное кровоизлияние (САК). ВМК представляет собой кровотечение в паренхиму головного мозга, САК – кровотечение в субарахноидальное пространство [3]. Одной из важнейших причин данного заболевания считаются лекарственные средства (ЛС), в таком случае применяются термины «лекарственноиндуцированный/ое» ГИ/ВМК/ВЧК [4, 5]. Помимо препаратов, влияющих на гемостаз, к которым относятся антикоагулянты, антиагреганты и тромболитические ЛС, к препаратам – индукторам лекарственно-индуцированных ВМК относятся и такие группы препаратов, как антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), также обсуждается возможная роль статинов (при их применении в высоких дозах) [6–8].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Распространенность. СИОЗС часто назначают для лечения постинсультной депрессии в составе комплексной терапии для повышения функционального восстановления после инсульта [9]. Однако определенные данные научной литературы позволили заподозрить, что прием СИОЗС может приводить к увеличению риска развития геморрагических осложнений, в т.ч. со стороны желудочнокишечного тракта [10], а также ВМК [6, 11, 12]. Так, согласно мета-анализу 2012 г., прием СИОЗС ассоциирован с повышенным риском развития ВМК (скорректированное отношение рисков [сОР]=1,42, 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,23–1,64) и ВЧК (сОР=1,51, 95% ДИ: 1,26–1,81) [6].
По этим данным применение СИОЗС может приводить к возникновению одного дополнительного ВЧК на 10 тыс. пациентов (0,01%), пролеченных в течение года [6]. Увеличение риска ВЧК обнаружено и по данным систематического обзора: согласно его результатам, на фоне применения СИОЗС риск возникновения ВЧК повышен, особенно при применении сильных ингибиторов обратного захвата серотонина по сравнению со слабыми ингибиторами [11]. В этот систематический обзор, опубликованный в 2018 г., были включены 12 исследований: все обсервационные, включали шесть гнездовых исследований «случай–контроль» (исследование методом вложенной выборки), три когортных, два исследования «случай–контроль» и одно перекрестное исследование. В семи исследованиях анализировался риск ВЧК, ассоциированный только с использованием СИОЗС, в двух работах был оценен риск, ассоциированный с приемом антидепрессантов по степени ингибирования захвата серотонина, в трех изучались оба этих вопроса (cм. таблицу). Среди 10 исследований, оценивавших риск ВЧК, ассоциированный с приемом СИОЗС, 5 являлись гнездовыми исследованиями «случай–контроль», 2 были когортными, кроме того, были включены 2 исследования по типу «случай–контроль» и 1 перекрестное.
Согласно данному систематическому обзору, в трех исследованиях наблюдалось увеличение риска ВЧК, ассоциированного с приемом СИОЗС [17, 21, 22], в одном исследовании наблюдалось увеличение риска ГИ, ассоциированного с применением СИОЗС [18]. Из данных работ в гнездовом исследовании «случай–контроль», в котором в качестве активного сравнения использовались трициклические антидепрессанты (ТЦА), сообщалось об увеличении риска ВЧК на фоне приема СИОЗС на 17% (ОР=1,17, 95% ДИ: 1,02–1,35) [17]. В трех других исследованиях авторы сообщали о более значимом увеличении риска, включая 112% для ГИ (ОР=2,12, 95% ДИ: 1,10–4,07) [18], 39% (отношение шансов [ОШ]=1,39, 95% ДИ: 1,13–1,70) [21] и 324% (ОШ=4,24, 95% ДИ: 1,95–9,26) [22] для ВЧК при сравнении применения СИОЗС с отсутствием такой терапии. В противоположность результатам приведенных выше исследований в трех других в группе пациентов, получавших СИОЗС, не было выявлено увеличения риска ВЧК (КР=1,18, 95% ДИ: 0,64–2,16 [14]; ОШ=0,8, 95% ДИ: 0,3–2,3 [15]; КР=1,17, 95% ДИ: 0,91– 1,48 [19]), два исследования не показали повышенного риска ГИ (ОШ=1,11, 95% ДИ: 0,82–1,50 [16]; ОШ=0,8, 95% ДИ: 0,5–1,2 [20]), а одно – повышенного риска ВМК (ОШ=1,0, 95% ДИ: 0,6–1,6), ассоциированного с приемом СИОЗС [13]. Из процитированных исследований в одном СИОЗС сравнивали с ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина [19], а в пяти других применение СИОЗС сравнивали с отсутствием такой терапии [13, 14–16, 20].
Также в цитируемом систематическом обзоре [11] изучен риск ВЧК, ассоциированный с приемом СИОЗС, в зависимости от степени ингибирования обратного захвата серотонина. В зависимости от степени ингибирования обратного захвата серотонина авторы мета-анализа разделили антидепрессанты на препараты с сильным ингибированием обратного захват...