Фарматека №s2-08 / 2008
Cравнение терапии паклитакселом и бевацизумабом и монотерапии паклитакселом у пациенток с метастатическим раком молочной железы
В открытом рандомизированном исследовании III фазы сравнивались эффективность и безопасность терапии паклитакселом с аналогичными показателями при применении паклитаксела и бевацизумаба (Авастина) – моноклонального антитела к фактору роста эндотелия сосудов, в качестве 1-й линии терапии метастатического рака молочной железы (РМЖ). После рандомизации пациенткам назначался паклитаксел в дозе 90 мг/м2- в 1-й, 8-й и 15-й дни каждые 4 недели либо в виде монотерапии, либо в сочетании с бевацизумабом в дозе 10 мг/кг в 1-й и 15-й дни. Главным критерием эффективности терапии была выживаемость без прогрессирования заболевания, общая выживаемость была дополнительным критерием эффективности. С декабря 2001 по май 2004 г. в исследование были включены в общей сложности 722 пациентки. Бевацизумаб в сочетании с паклитакселом значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с паклитакселом в монотерапии (медиана – 11,8 и 5,9 месяца соответственно; относительный риск (ОР) прогрессирования – 0,6; р
Лабораторные и клинические данные свидетельствуют о центральной роли ангиогенеза в развитии рака молочной железы (РМЖ) [1, 2]. При инвазивных формах РМЖ обычно экспрессируются многие ангиогенные факторы, среди которых преобладает изоформа фактора роста эндотелия сосудов (VEGF – vascular endothelial growth factor), состоящая из 121 аминокислоты [3]. VEGF стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, ингибирует апоптоз эндотелиальных клеток, индуцирует протеиназы, ремоделирующие межклеточное вещество, усиливает проницаемость сосудов и вазодилатацию, ингибирует антиген-презентирующие дендритные клетки [4]. Различия в функциях изоформ VEGF пока определены нечетко, хотя известно, что VEGF-С играет основную роль в лимфоангиогенезе, а VEGF-А преимущественно вызывает вазодилатацию и патологический ангиогенез [5, 6].
Бевацизумаб (Авастин, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Genentech Inc.) является гуманизированным моноклональным антителом ко всем изоформам VEGF-А. В исследовании I и II фазы, тестировавшем три различные дозы бевацизумаба в монотерапии (3, 10 и 20 мг/кг каждые 2 недели) у 75 пациенток с ранее леченным метастатическим РМЖ, частота объективного ответа составила 9,3 %, у 17 % пациенток на 22-й неделе наблюдался ответ или стабилизация. Для дальнейших исследований предложена доза 10 мг/кг [7]. В исследовании III фазы добавление бевацизумаба к капецитабину у пациенток с метастатическим РМЖ, прошедших до этого курс лечения антрациклинами и таксанами, значительно повышало частоту объективного ответа (19,8 по сравнению с 9,1 %, р = 0,001), но не было отмечено достоверного увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания (4,2 по сравнению с 4,9 месяца, относительный риск (ОР) прогрессирования заболевания – 0,98) или общей выживаемости (15,1 по сравнению с 14,5 месяца) [8]. В настоящем исследовании (Е2100) паклитаксел в виде монотерапии сравнивался с паклитакселом в сочетании с бевацизумабом в качестве 1-й линии терапии у пациенток с метастатическим РМЖ.
Методы
Критерии включения
В исследование были включены пациентки с гистологически или цитологически подтвержденным метастатическим РМЖ, если они в прошлом не получали цитотоксической терапии по поводу метастатической стадии заболевания. Допускалось проведение предыдущей гормональной терапии метастатического РМЖ или цитотоксической адъювантной химиотерапии. Требовалось, чтобы у пациенток, получавших адъювантную терапию на основе таксанов, безрецидивный интервал после завершения терапии таксанами составлял не менее 12 месяцев. Пациентки с HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа) положительным РМЖ (с оценкой 3+ по данным иммуногистохимического анализа или при наличии амплификации гена по результатам флуоресцентной гибридизации in situ) допускались к участию в исследовании, только если они получали трастузумаб.
Дополнительные критерии включения:
- общее состояние по шкале ECOG (Eastern Coolierative Oncology Grouli) 0 или 1;
- адекватная функция печени и почек;
- удовлетворительные гематологические показатели.
Наличия измеряемой опухоли для участия в исследовании не требовалось.
Пациенток не включали в исследование, если у них:
- в анамнезе или по данным радиологических исследований имелись признаки поражения центральной нервной системы (ЦНС), сканирование которой требовалось при исходном обследовании;
- диагностирован рак другой локализации, за исключением базально-клеточной карциномы кожи или рака шейки матки in situ в течение предыдущих 5 лет;
- проведены крупные оперативные вмешательства в течение предыдущих 4 недель или другая противоопухолевая терапия в течение предыдущего 21 дня;
- на данный момент присутствовали незаживающая рана или перелом, инфекция, требующая назначения парентеральных антибиотиков, или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание;
- если на данный момент больная принимала антикоагулянты в терапевтической дозе, нестероидные противовоспалительные средства, в т. ч. ацетилсалициловую кислоту в дозе более 325 мг/сут (профилактический прием антикоагулянтов в низких дозах допускался).
Протокол был одобрен локальными этическими комитетами. Перед началом процедуры скрининга каждая пациентка должна была подписать бланк информированного согласия.
План лечения
Все пациентки получали паклитаксел в дозе 90 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-суточного цикла. Дозу временно уменьшали до 65 мг/м2 при появлении следующих токсических реакций: снижении числа гранулоцитов до 1000–1499/мм3, тромбоцитов – до 75 000–99 999/мм3, повышении активности АСТ (аспартатаминотрансферазы) с превышением верхней границы нормы более чем в 5, но не более чем в 10 раз или повышении уровня билирубина от 1,6 до 2,5 мг/дл (от 27 до 43 мкмоль/л). Дозу снижали до 65 мг/м2 окончательно в случаях длительной гранулоцитопении, лихорадки, связанной с гр...
!-->
