Cвязь Т455С полиморфизма гена аполипопротеина С-III с инсулинорезистентностью и компонентами метаболического синдрома

Цель. Изучить ассоциацию полиморфизма Т455С гена аполипопротеина С-III (апо С-III) с инсулинорезистентностью (ИР), метаболическим синдромом (МС) и его компонентами в киргизской этнической группе. Материал и методы. В исследование были включены 259 человек в возрасте от 35 до 70 лет, из которых 162 пациента с МС и 97 сопоставимых по полу и возрасту практически здоровых лиц без признаков МС, сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний — в качестве группы контроля. Всем обследованным проводили клинический осмотр, измерение артериального давления и антропометрических показателей, определение уровня сахара и липидного состава крови. У 140 пациентов также проведено определение иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови. Геномную ДНК выделяли из клеток периферической крови. Полиморфизм Т455С гена апо С-III определяли методом полимеразной цепной реакции. Результаты. Как в группе контроля, так и у пациентов с МС наиболее часто встречался гетерозиготный генотип ТС. Различия в частоте генотипов между группами были близки к достоверным (χ2=5,48; р=0,06) и вероятность обнаружения МС у носителей генотипа СС была в 2,57 раза выше, чем у гомозигот ТТ (р=0,019). Частота мутантного аллеля 455С составила 0,44 в группе контроля и 0,54 у лиц с МС (χ2=4,55; р=0,036). У лиц с генотипом СС достоверно чаще обнаруживалась ИР (61,8% против 23,1% у гомозигот ТТ и 36,3% у гетерозигот ТС; р<0,005) с более высоким уровнем ИРИ в сыворотке крови — 11,9 (7,04; 16,3) против 5,73 (3,34; 10,3) и 7,54 (4,59; 12,2) мкЕД/мл (р<0,01) и индекса НОМА — 3,14 (1,66; 4,79) против 1,46 (0,8; 2,6) и 2,05 (1,12; 3,6) соответственно (р<0,01). При этом носительство генотипа СС по сравнению с генотипом ТТ увеличивало вероятность обнаружения ИР в 5,39 раза (р=0,0028). Из других компонентов МС статистически значимые различия между генотипами выявлены только для абдоминального ожирения (χ2=6,24; р=0,044; отношение шансов — ОШ 2,21 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,03 до 4,82) и гипертриглицеридемии (χ2=7,57; р=0,022; ОШ 2,5 при 95% ДИ от 1,14 до 5,5). Выводы. В обследованной группе этнических киргизов наиболее часто встречался гетерозиготный генотип ТС. Носительство мутантного гомозиготного генотипа СС ассоциируется с наличием ИР, МС, повышенным уровнем триглицеридов и абдоминальным ожирением.

Инсулинорезистентность (ИР) в настоящее время рассматривается не только как состояние, предшествующее развитию сахарного диабета (СД) 2-го типа, но и как один из основных патогенетических звеньев дисфункции эндотелия и атеросклеротического поражения сосудистой стенки [1].

Поскольку измерение уровня инсулина в крови является дорогостоящей методикой, в клинической практике состояние ИР оценивается по наличию совокупности метаболических факторов риска: абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия (АГ), нарушения углеводного обмена и дислипидемия с увеличением уровня триглицеридов (ТГ) и снижением уровня холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛВП) [2, 3].

Известно, что наследственные факторы, наряду с факторами окружающей среды, играют важную роль в развитии метаболических нарушений. Так, по результатам разных исследований, наследственные факторы обусловливают от 10 до 50% всех случаев развития МС [4—6] и связаны с наличием дефекта в генах, регулирующих жировой, углеводный и липидный обмены. Одним из возможных генов-кандидатов является ген аполипопротеина С-III (апо С-III), регулирующий обмен ТГ.

Апо С-III служит структурным компонентом ЛВП и липопротеидов, содержащих ТГ (хиломикроны, липопротеиды очень низкой — ЛОНП и промежуточной плотности) [7]. Основная функция этого апобелка — регуляция метаболизма липопротеидов, богатых ТГ. Под воздействием апо С-III подавляется активность липопротеинлипазы, в результате чего уменьшается липолиз ТГ, что препятствует их обратному поглощению печенью. Это в свою очередь обеспечивает доставку ТГ к периферическим тканям [8, 9]. Повышенная экспрессия гена апо С-III ассоциировалась с развитием гипертриглицеридемии (ГТГ) как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях [10, 11]. Увеличение концентрации апо С-III отмечено при некоторых клинических состояниях, включая ожирение, МС, СД 2-го типа и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [12—15].

В то же время регуляция концентрации апо С-III в крови осуществляется при помощи экзогенных и эндогенных факторов, основным из которых является инсулин. Инсулин через участок IRE (insulin responsive element) в промоутерной зоне гена апо С-III подавляет транскрипцию белка и снижает экспрессию белка на 40—50%. При наличии мутации по полиморфизму Т455С гена апо С-III нарушается связывание участка IRE гена с инсулином, что снижает его ингибирующее влияние на экспрессию гена и приводит к накоплению апо С-III и липопротеидов, содержащих ТГ, в крови [16]. В некоторых исследованиях показано, что аллель 455С ассоциировался с увеличением концентрации апо С-III в крови, ГТГ и увеличением риска развития коронарной болезни сердца [17, 18].

Цель исследования — изучить ассоциацию полиморфизма Т455С гена апо С-III с ИР, МС и его компонентами в киргизской этнической группе.

Материал и методы

В исследование были включены 259 пациентов в возрасте от 35 до 70 лет, из которых 162 (108 мужчин, 54 женщин) имели МС. Группу контроля составили 97 сопоставимых по полу и возрасту практически здоровых лиц (75 мужчин, 22 женщин), не наблюдавшихся у кардиолога, без признаков МС, СД 2-го типа и ССЗ. Из исследования исключались лица с тяжелыми ССЗ (тяжелая сердечная недостаточность, мозговой инсульт, злокачественная артериальная гипертензия, инфаркт миокарда) и соматическими заболеваниями (хронические гепатиты, печеночная, почечная недостаточность, диффузные заболевания соединительной ткани); хроническим алкоголизмом; онкологическими заболеваниями; дисфункциями щитовидной железы; беременные женщины.

Всем пациентам было проведено клиническое исследование для уточнения диагноза, включающее сбор жалоб, анамнеза, объективное обследование с измерением систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления (АД) и антропометрических показателей (масса тела, рост, окружность талии и бедер). Индекс массы тела (ИМТ) высчитывали по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост2 (м); ожирение конст...

Лунегова О.С., Керимкулова А.С., Миррахимов А.Э., Залесcкая Ю.В., Набиев М.П., Абилова С.С., Неронова К.В., Исакова Ж.Т., Алдашев А.А., Миррахимов Э.М.