Дабигатран: перспективы клинического применения

Обзор посвящен новому пероральному антикоагулянтному препарату дабигатран, являющемуся прямым ингибитором тромбина. Рассмотрены вопросы фармакокинетики, лекарственных и пищевых взаимодействий, способы контроля антикоагулянтного эффекта. Подробно описаны эффективность и безопасность применения дабигатрана в различных клинических ситуациях, включая мерцательную аритмию.

Много людей в мире вынуждены постоянно принимать антикоагулянтные препараты. Это больные мерцательной аритмией (МА), венозными тромбозами и тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), пациенты после протезирования клапанов сердца и т. д. Варфарин – один из самых часто применяемых препаратов. Однако у варфарина есть ряд существенных недостатков: необходимость регулярного лабораторного контроля, масса лекарственных и пищевых взаимодействий, узкий терапевтический диапазон и в связи с этим опасность развития тяжелых геморрагических осложнений.

Новый препарат должен обладать набором определенных качеств:

• управляемостью гипокоагуляции (отсутствие геморрагических осложнений, сведение к минимуму частоты лабораторного контроля);

• наличием лекарственной формы для приема внутрь;

• удобным режимом приема (чем меньше кратность, тем лучше соблюдаются рекомендации и меньше вероятность пропуска очередной дозы);

• универсальностью (отсутствие необходимости подбора адекватной дозы);

• доступностью (небольшая стоимость).

Важно также, чтобы лекарственное средство было относительно безопасным. Недостаточная безопасность, как показывает история с ксимелагатраном (прямым ингибитором тромбина), может перечеркнуть в последний момент все преимущества препарата. В серии исследований по предотвращению послеоперационных венозных тромбозов, инсультов на фоне МА, постинфарктных сердечно-сосудистых осложнений [1–3] было установлено, что ксимелагатран не уступает варфарину по эффективности. При этом на фоне терапии ксимелагатраном реже отмечались серьезные геморрагические осложнения. Препарат был зарегистрирован в Европе, и его начали применять в качестве альтернативы варфарину. Однако постепенно стали накапливаться сведения о побочных эффектах ксимелагатрана, прежде всего о его гепатотоксичности. В результате фирма-производитель была вынуждена отозвать препарат с рынка.

В настоящее время наиболее перспективными и относительно хорошо изученными являются ингибиторы активированных X- и II-факторов свертывания. В 2009 г. закончилось крупное многоцентровое исследование эффективности и безопасности дабигатрана (прямого ингибитора тромбина) у больных МА.

Фармакокинетика дабигатрана

Дабигатран – непептидный высокоспецифичный ингибитор тромбина. Он взаимодействует как со свободным тромбином, так и с тромбином, связанным с тромбом, обратимо связываясь с активным центром молекулы. Биодоступность при приеме внутрь составляет 5–6 % [4]. В организме дабигатрана этексилат, являющийся неактивным предшественником (пролекарством), быстро гидролизуется при помощи эстераз плазмы и превращается в активный метаболит дабигатран. Пик концентрации и пик антикоагулянтного действия наступают уже через 30–120 минут. Время полужизни (Т1/2) после однократного приема составляет 8 часов и 12–17 часов – при регулярном применении, что позволяет назначать дабигатран 1–2 раза в сутки. Примерно 35 % дабигатрана связывается с белками плазмы. Препарат выделяется в неизмененном виде, при этом 80 % – через почки, остальные 20 % – с желчью.

Лекарственные взаимодействия

Прием пищи может отсрочить появление дабигатрана в крови, но не влияет на величину максимальной концентрации. Всасывание препарата может уменьшаться под действием ингибиторов H+/K+-АТФазы. Совместное применение с аторвастатином в дозе 80 мг несколько снижает концентрацию дабигатрана в плазме, но не влияет на его антикоагулянтное действие. Не рекомендуется одновременно назначать другие антитромботические препараты. Исключение составляет нефракционированный гепарин для поддержания проходимости венозных катетеров. При необходимости перехода на парентеральное введение антикоагулянта следует выдержать 24-часовой интервал после последнего приема препарата.

Поскольку дабигатран не метаболизируется изоферментами цитохрома P450 и не изменяет их активности, основные лекарственные взаимодействия наблюдаются на уровне транспортных систем. Так, на фоне приема амиодарона (ингибитор P-гликопротеида) и в течение недели после его отмены концентрация дабигатрана увеличивается примерно на 50 %. Из других ингибиторов P-гликопротеида следует учитывать возможность взаимодействия с верапамилом и кларитромицином. Совместное применение дабигатрана и хинидина запрещено.

При совместном применении с рифампицином концентрация дабигатрана снижается, и он может оказаться неэффективным.

Лабораторный контроль действия дабигатрана

Дабигатран создавался как препарат, не требующий лабораторного контроля в связи с высокой предсказуемостью его антикоагулянтного эффекта. Тем не менее существуют ситуации, когда такой контроль необходим. К ним относятся угрожающие жизни кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния), передозировка препарата, потребность в проведении экстренной хирургической операции.

Поскольку дабигатран, взаимодействуя с тромбином, препятствует образованию фибринового сгустка, казалось бы, применимы обычные коагуляционные тесты – такие, как активи...

Затейщиков Д.А., Зотова И.В.