Дабигатран в профилактике инсульта при мерцательной аритмии: результаты трехлетнего клинического применения

Мерцательная аритмия (МА) — наиболее часто встречающееся нарушение ритма в общей популяции. МА значительно ухудшает качество и продолжительность жизни больных из-за возможного развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Считается, что почти 20% всех ишемических инсультов является осложнением МА. Кроме того, следует иметь в виду, что кроме эмболий, которые имеют четкие клинические проявления, происходит значительное количество бессимптомных эпизодов, о частоте которых можно лишь догадываться.

Только антикоагулянты эффективно снижают риск развития ТЭО при МА. По данным многочисленных исследований, прием варфарина позволяет уменьшить относительный риск в среднем на 62%, в то время как прием антиагрегантных препаратов — только на 22% [1]. У варфарина есть ряд существенных ограничений: необходимость регулярного лабораторного контроля, значительное число лекарственных и пищевых взаимодействий, узкий терапевтический диапазон и в связи с этим опасность развития тяжелых геморрагических осложнений. В то же время варфарин является наиболее изученным пероральным антикоагулянтом. Поиски альтернативы варфарину привели к созданию новых антикоагулянтов, коренное отличие которых заложено в механизме их действия. Если варфарин (и все остальные непрямые антикоагулянты) вмешиваются в посттрансляционную модификацию некоторых факторов гемостаза, уменьшая количество каждого из них, и соответственно, скорости активации гемостаза, то новые препараты как бы вылавливают из крови уже активированный фактор, т.е. работают в момент начала тромбообразования. Эти принципиальные различия могут обусловливать и различия в фармакодинамике лекарства. Прямой ингибитор тромбина дабигатран оказался первым препаратом, дошедшим до клинического использования у больных МА для профилактики ТЭО; опыт его применения более значителен, чем у других лекарственных препаратов этого нового класса. Поэтому особенно интересно наблюдать за накоплением клинических данных, что в отношении данного лекарства происходит достаточно быстро.

Цель настоящего обзора — обсуждение результатов, накопленных после одобрения использования препарата и полученных как в новых исследованиях, так и в рамках обычной клинической практики.

Дабигатран: клиническая фармакология. Дабигатран — непептидный высокоспецифичный ингибитор тромбина. Он взаимодействует как со свободным тромбином, так и с тромбином, связанным с тромбом, обратимо связываясь с активным центром молекулы. Биодоступность при приеме внутрь составляет 5—6% [2]. Дабигатрана этексилат выпускается в виде капсул, в которых содержатся микрогранулы действующего вещества, покрытые винной кислотой, что делает всасывание препарата независимым от кислотности в желудочно-кишечном тракте [2].

В инструкции по применению препарата обращено специальное внимание на то, что указанная биодоступность регистрируется только при приеме препарата в стандартной капсуле из гипромеллозы. При приеме дабигатрана без капсулы биодоступность возрастает на 75%!

В связи с этим перед приемом препарата следует обязательно проверять целостность капсулы.

Прием пищи может отсрочить появление дабигатрана в крови примерно на 2 ч, но не влияет на его максимальную концентрацию. Пик концентрации и пик антикоагулянтного действия наступает уже через 30 мин—2 ч. T1/2 составляет 8 ч после однократного приема и 12—17 ч при регулярном применении. Примерно 27—35% дабигатрана связываются с белками плазмы. Препарат выделяется в неизмененном виде, при этом 80% через почки, остальные 20% — с желчью. При снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин дабигатран принимать не следует, при клиренсе креатинина 30—50 мл/мин необходимо использовать дозу дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки.

Лекарственные взаимодействия. В организме дабигатрана этексилат, являющийся неактивным предшественником (двойным пролекарством), быстро и практически полностью гидролизуется в активный метаболит — дабигатран. Важной особенностью дабигатрана является то, что он не взаимодействует с системой цитохромов P450, это существенно суживает круг потенциальных лекарственных взаимодействий. Основным переносчиком, влияющим на уровень дабигатрана, оказался P-гликопротеид (белок множественной лекарственной устойчивости 1-го типа). Этот белок осуществляет активный трансмембранный транспорт большого числа эндогенных субстратов и многих ксенобиотиков. В присутствии некоторых лекарственных веществ активность этого переносчика уменьшается, что ведет к увеличению концентрации дабигатрана в крови. Активация P-гликопротеида снижает эффективность дабигатрана. Основные лекарственные взаимодействия при длительном приеме дабигатрана следующие:

1. Запрещенные препараты: дронедарон, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, ингибиторы протеаз (ритонавир, типранавир, нелфинавир, саквинавир), кетоконазол, интраконазол, такролимус, циклоспорин.
2. Препараты, при использовании которых требуется снижение дозы: верапамил — прием дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки.

Не рекомендуется...

Зотова И.В., Затейщиков Д.А.