Дефекты клеточного энергообмена

24.12.2015
551

Митохондриальные болезни (МБ) представляют собой группу тяжелых прогрессирующих заболеваний, обусловленных первичными дефектами клеточного энергообмена. К настоящему времени распространенность их оценивается как 1:5000—1:10 000 населения. Особенностью МБ является полное отсутствие каких-либо патологических признаков с первых дней жизни новорожденного.

Митохондрии с мутантной ДНК

Мировая медицина констатирует увеличение числа редких болезней как общую тенденцию. Данное явление объясняется как улучшением диагностики, так и ухудшением экологии, которая приводит к новым мутациям в генах человека. Это дало начало новой парадигме медицины — 4Р (predictive, personalized, preventive, participatory medicine), где во главу угла ставится пациент с конкретным заболеванием, при котором основой определения является «редкая болезнь» и «лекарство-сирота».

Впервые более полувека назад описано первое заболевание, связанное с разобщением окисления и фосфорилирования в митохондриях. К настоящему времени верифицировано около 200 нозологий, вызванных структурными нарушениями в ДНК митохондрий (мтДНК). В родословной у большинства пациентов просле-живается материнское, реже аутосомно-рецессивное, аутосомно-доминантное наследование дефекта. Нормальное функционирование митохондрий обеспечивают специфические белки, информация о них заложена в мтДНК или в отдельных транскриптонах ее ядерного аналога, в результате имеет место генетическая гетерогенность.

Митохондриальные болезни (МБ) представляют собой группу тяжелых прогрессирующих заболеваний, обусловленных первичными дефектами клеточного энергообмена. К настоящему времени распространенность их оценивается как 1:5000—1:10 000 населения. Особенностью МБ является полное отсутствие каких-либо патологических признаков с первых дней жизни новорожденного. Вследствие гетероплазмии растущий организм в своих клетках имеет митохондрии как с мутантной, так и с нормальной ДНК, и в процессе деления клетки оба типа мтДНК распределяются между дочерними клетками случайным образом. Таким образом, клетки могут иметь в своем составе либо только нормальную мтДНК, либо только мутантную, либо комбинированный вариант мтДНК. Количество митохондрий с мутантной мтДНК нарастает постепенно, и когда оно достигает в клетке определенного порога концентрации, то энергетический метаболизм в клетках оказывается значительно нарушен и это проявляется в виде самостоятельного заболевания. Клинически эти нарушения могут реализоваться в любом органе и ткани, а также в любом возрасте, т.к. невозможно предвидеть время и уровень преодоления порога чувствительности энергодефицита индивидуума. Вследствие увеличения средней продолжительности жизни повышается и вероятность новых случаев накопления митохондриальной патологии по мере старения организма человека. Чаще данные заболевания регистрируются в детском и пожилом возрасте. Отмечено, что в случае ранней манифистации заболевание имеет более тяжелое течение и неблагоприятный прогноз.

Полисистемность поражения

Вторая характерная особенность МБ — это полисистемность поражения, поэтому гетерогенность симптоматики затрудняет клиническую диагностику. Т.к. поврежденные митохондрии являются основными энергостанциями клетки, то нарушения в процессах биоэнергетики проявятся в тех тканях, которые являются ее ведущими потребителями. Различия в энергозависимости, а потому уязвимости клеток к недостаточной скорости биологического окисления и окислительного фосфорилирования, накладывают значительный отпечаток на клиническую картину заболевания, что дает прогноз следующего ряда поражений, приведенных в убывающем порядке по частоте их встречаемости: ЦНС, скелетная мускулатура, миокард, почки, печень, железы эндокринной системы.

МБ ранее рассматривали как нервно-мышечную патологию или как симптомокомплекс «митохондриальная энцефаломиопатия», куда входит умственная отсталость, судороги, инсультоподобные эпизоды, мозжечковая атаксия. Обычно нервно-мышечная патология при митохондриальных болезнях представлена судорогами, атаксией, деменцией, оптической нейропатией, ретинопатией, нейросенсорной глухотой, миопатией, периферической нейропатией. На пике болезни возможно присоединение снижения толерантности к физической нагрузке, кардиомиопатии, тубулярных повреждений почек, увеличения в размерах печени, эндокринных расстройств в виде сахарного диабета, гипогонадизма и др.

Наиболее изучены, согласно мировой литературе, следующие МБ.

Нейропатия зрительных нервов, описанная Лебером (LHON), была первой болезнью, при которой определены точечные мутации в мтДНК. Популяционная частота встречаемости оценивается как 1:50 000. Данное заболевание характеризуется значительной вариабельностью по степени экспрессивности и пенетрантности, чаще поражением мужчин после 15 лет и проявляется атрофией зрительных нервов и формированием центральной скотомы.

Энцефалокардиомиопатия Кернса—Сейра (KSS) первым признаком определяет отставание в физическом развитии (малый или карликовый рост) с последующим присоединением прогрессирующей наружной офтальмоплегии, пигментной ретинопатии, атрофии зрительных нервов, тугоухости, дисфагии, проксимальной мышечной слабости, парезов. Сердечно-сосудистые осложнения вплоть до дилатационной кардиомиопатии являются причинами летального исхода. Частота встречаемости неизвестна.

Синдромы MELAS (частота 10—16 случаев на 100 тыс. населения в зависимости от популяции) и MERRF (частота 1,5 случая на 100 тыс. населения) характеризуются энцефалопатией, инсультоподобными эпизодами с парезами, параличами и лактацидозом, также выделяют дополнительные симптомы: пигментный ретинит, кардиомиопатия, многократная рвота, гипергликемия, тугоухость. Относительно редкое заболевание детей раннего возраста — синдром Пирсона (менее 100 мировых наблюдений) проявляется сидеробластической анемией с панцитопенией, нарушением экзокринной функции поджелудочной железы, имеет крайне тяжелое течение и приводит к ранней смерти.

Полисистемность и полиорганность симптоматики

Синдром Барта (частота встречаемости неизвестна) диагностируют по совокупности прогрессирующей энцефалопатии, нейромышечным и сердечно-сосудистым нарушениям с нейтропенией, подверженностью ребенка частым инфекциям среднего уха, дыхательных путей и кожи. При этом определяют несколько клинических фенотипов (тяжелые проявления энцефалопатии с хореатетозом, кардиопатия и слепота), где единственным признаком определяется длительная задержка речи ребенка и патогномоничная массивная 3-метилглутаконовая ацидурия.

МБ трудно диагностировать, фактически это диагноз исключения, когда мультисистемность клинических проявлений не укладывается в обычный патологический процесс, что объясняется тем, что одна и та же мутация может вызывать разные симптомы, а один и тот же клинический фенотип может формировать разные мутации.

В клинической практике, учитывая полисистемность, полиорганность и вариабельность начала симптоматики (от 1-го до 7-го десятилетия жизни), впервые пациент с дебютом МБ может обратиться как к врачу общей практики, педиатру и терапевту, так и к неврологу, кардиологу, офтальмологу и т.д. Заподозрить МБ позволят следующие клинические особенности: 1) полисистемность, полиорганность, необъяснимость сочетания симптомов со стороны органов, не связанных по происхождению; 2) острые эпизоды в дебюте заболевания («метаболический криз», связанный со срывом баланса между потребностями тканей в энергии и уровнем анаэробного дыхания); 3) вариабельный возраст дебюта болезни; 4) усугубление симптоматики с возрастом.

Для постановки диагноза необходим комплексный подход, основанный на клиническом, биохимическом, морфологическом (гистологическом) и генетическом анализах.

Наличие в семейном анамнезе мертворождения, снижения двигательной активности плода, ранней неонатальной смерти, кардиомиопатий, раннего инсульта, ретинопатий, сахарного диабета, задержки развития может указывать на митохондриальную природу болезни, особенно при передаче патологии по материнскому типу. Основными клиническими критериями МБ служат: 1) задержка физического, психо-речевого и статомоторного развития; 2) непереносимость физических нагрузок; 3) выявление птоза, офтальмоплегии, гипотонии, утомляемости, миалгии, мышечной слабости; 4) наличие атаксии, миоклонии, судорог, нистагма, энцефалгии, спастических парезов, особых форм периферических нейропатий.

Основными биохимическими проявлениями МБ считают повышение уровня таких показателей, как лактат и пируват в крови (ликворе), 3-гидроксимасляной и ацетоуксусной кислот в крови, аминокислот, жирных кислот, миоглобина, продуктов перекисного окисления липидов, мочевой экскреции органических кислот; а также снижение активности ферментов энергетического обмена в митохондриях и содержания общего карнитина в крови.

Производится исследование мтДНК: при выявлении искомой мутации мтДНК в лимфоцитах диагноз может считаться подтвержденным. Возможно проведение биопсии скелетной мышцы с последующим микроскопическим исследованием, энзимологическим и иммунологическим анализом, а также молекулярно-генетическим анализом. При отсутствии известных мутаций мтДНК в мышечной ткани производят развернутый молекулярно-генетический анализ — секвенирование всей цепи мтДНК с целью выявления нового варианта мутации.

Принципы терапии МБ сводятся в первую очередь к симптоматическому лечению, коррекции витальных функций. Стратегия направлена на улучшение энергетического метаболизма клетки и включает назначение коэнзима Q10, препаратов янтарной кислоты, никотинамида, рибофлавина, L-карнитина, антиоксидантов, корректоров лактацидоза. Также необходимо исключать препараты, ингибирующие энергообмен, такие как барбитураты, вальпроаты и другие.

Д.А. САПУНОВА, ассистент кафедры госпитальной терапии № 1 МГМСУ им. А.И. Евдокимова, кандидат медицинских наук

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь