Фарматека №7 (360) / 2018
Деносумаб в лечении костных метастазов солидных опухолей
Российский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону, Россия
Деносумаб является первым остеомодификатором нового класса – блокатором RANK-лиганда, механизм действия которого отличается от бисфосфонатов, а эффективность при метастазах в кости по результатам клинических исследований их превосходит. Цель исследования: клиническая оценка эффективности и безопасности применения деносумаба. Методы. Проанализированы данные о лечении деносумабом 28 пациентов с костными метастазами солидных опухолей. Препарат вводился подкожно в дозе 120 мг 1 раз в 28 дней. В 1-й линии по поводу метастазов в кости получали деносумаб 6 (21,5%) пациентов, у 22 (78,5%) в анамнезе было лечение бисфосфонатами и отмечена резистентность к лечению бисфосфонатами, 7 (24,9%) пациентов получали лучевую и/или радиофармтерапию до начала терапии деносумабом. Оценивали время до развития первого костного события (патологический перелом, лучевая терапия на кости по любым причинам, хирургическое вмешательство по поводу метастазов в кости, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия), частоту возникновения костных событий, динамику болевого синдрома (по шкале ВАШ). Результаты. Время терапии деносумабом составило от 3 до 24 месяцев, медиана – 16,8±2,3 месяца, время до возникновения первого костного события на фоне терапии деносумабом составило от 8 до 18 месяцев, медиана не достигнута. Костные события наблюдались у 7 (25%) человек: патологический перелом – у 2 (7,1%), хирургическое вмешательство – у 1 (3,6%), компрессия спинного мозга – у 2 (7,1%), гиперкальциемия – у 2 (7,1%). Болевой синдром к 6-му месяцу терапии уменьшился на 50%, к 12-му – на 77%. Заключение. Таким образом, деносумаб показал высокую эффективность без клинически значимых проявлений токсичности при длительном применении у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости.
Актуальность
Одной из актуальных проблем в лечении метастатических форм злокачественных опухолей является своевременное и эффективное лечение поражения костей. Наиболее часто кости скелета поражаются метастазами при раке молочной железы и раке предстательной железы (65–75%), несколько реже – при раке щитовидной железы (60%), раке легкого (40%) и раке предстательной железы (20–25%) [1].
Продолжительность жизни онкологических больных определяется наличием органных метастазов и чувствительностью опухоли к специфическому противоопухолевому лечению. Вместе с тем клинические проявления метастатической костной болезни – болевой синдром, нарушение опорной функции, патологические переломы, различные неврологические нарушения, гиперкальциемия – отягощают состояние пациентов и существенно снижают качество жизни онкологических больных.
Для оценки эффективности лечения метастазов в кости используется такое понятие, как скелетные осложнения, иначе – костные события.
К ним относят патологические переломы костей, компрессионные переломы тел позвонков (со снижением высоты тела позвонка на 25% и более между двумя рентгенологическими исследованиями), компрессию спинного мозга, появление или усиление болей, связанных с метастазами в коcти, необходимость в лучевой терапии, необходимость в хирургическом вмешательстве по поводу метастазов в кости и гиперкальциемию. Частота указанных осложнений варьируется в зависимости от характера опухоли и интенсивности проводимого лечения. Наиболее часто в течение 2 лет костные события регистрируются при раке молочной железы (64%), реже – при раке предстательной железы (49%), при раке легкого и других злокачественных опухолях (46%) [2–5].
Наиболее высок риск костных событий у пациентов с остеолитическими метастазами. С экономической точки зрения предотвращение развития костных осложнений, снижение их частоты и увеличение времени до их развития представляются, очевидно, более целесообразным, чем лечение костных осложнений [ 6].
Взаимодействие остеокластов и остеобластов в норме регулирует ремоделирование костной ткани, но опухолевые клетки нарушают этот баланс. Они производят факторы, которые стимулируют резорбцию костной ткани остеокластами и влияют на активность остеобластов путем стимулирования (при остеобластных очагах) или ингибирования (при остеолитических очагах) образования костной ткани. Выделяемые во время резорбции костной ткани ростовые факторы в свою очередь стимулируют рост опухолевых клеток [7].
Современное лечение метастазов в кости немыслимо без применения остеомодифицирующих агентов (ОМА).
Первый класс ОМА, вошедший в клиническую практику, – бисфосфонаты. По своей химической структуре они являются аналогом пирофосфатов костного матрикса, устойчивых к расщепляющему действию щелочной фосфатазы. Бисфосфонаты связываются с кальцием и избирательно накапливаются в костях. В костной ткани они утилизируются зрелыми остеокластами, угнетая их активность, действуют только в зоне костной резорбции и только после поглощения остеокластами, оказывая на них цитостатическое действие, и могут сохраняться в костной ткани до 10 лет. Бисфосфонаты первых поколений (клодроновая кислота, памидроновая и алендроновая кислоты) достаточно токсичны и неудобны в применении [8]. Большинство практических онкологов отдают предпочтение золедроновой кислоте – бисфосфонату 3-го поколения, которая более избирательно действует на костные метастазы и обладает помимо этого антиангиогенным действием и способностью вызывать апоптоз опухолевых клеток [9–11].
Первый представитель нового класса остеомодификаторов – блокатор RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor NF-κB)-лиганда деносумаб. RANK-лиганд – основной медиатор в порочном круге костной деструкции у пациентов с солидными опухолями и метастазами в кости.
