Дезагрегантная терапия у больных ишемической болезнью сердца: нерешенные проблемы

В настоящее время дезагрегантная терапия больных ишемической болезнью сердца выбирается в соответствии с формой заболевания, принятыми рекомендациями по лечению, стоимостью препаратов и наличием противопоказаний к ним. Текущего контроля действия препаратов не осуществляется. Но такая терапия у многих больных не улучшает отдаленных исходов. Увеличение дозы дезагрегантов не привело к улучшению прогноза у этих больных. В настоящее время повышение выживаемости больных пытаются обеспечить с помощью увеличения числа назначаемых препаратов (двух-, трехкомпонентная антитромботическая терапия). Однако длительная комбинированная терапия ацетилсалициловой кислотой (АСК) с клопидогрелом, а также их сочетанием с новыми пероральными антикоагулянтами (ингибитором тромбина или ингибитором Ха фактора свертывания крови) не привела к снижению общей летальности, но достоверно увеличила риск развития тяжелых кровотечений, особенно внутричерепных. Такая терапия лишь несколько снизила частоту возникновения повторных инфарктов и инсульта. Поэтому данная проблема, очевидно, должна решаться с помощью других подходов. Одним из них может быть выбор дезагреганта с учетом степени его влияния ­на агрегационную реактивность тромбоцитов. Мы располагаем данными, что высокая остаточная реактивность тромбоцитов (ОРТ) на фоне терапии дезагрегантом достоверно ассоциируется с увеличением риска развития заболеваний, обусловленных тромбозом артерий. Результаты нашего исследования демонстрируют возможность преодоления высокой ОРТ, например с помощью замены терапии АСК клопидогрелом и, наоборот, или использованием их комбинации. Однако их комбинация у больных, имевших высокую ОРТ при применении каждого из препаратов в отдельности, лишь несколько увеличила число больных с целевым уровнем снижения агрегационной реактивности тромбоцитов. Можно предполагать, что в этой группе больных (12% от общего числа) следует применять один из пероральных антикоагулянтов в комбинации с клопидогрелом.

Доказана польза препаратов, снижающих агрегационную реактивность тромбоцитов, при лечении пациентов с заболеваниями, обусловленными атеротромбозом артерий различных сосудистых бассейнов. Мета-анализ данных, полученных в длительных исследованиях, показал, что монотерапия дезагрегантами по сравнению с плацебо уменьшает частоту возникновения комбинированной конечной точки (инфаркт миокарда — ИМ, инсульт, сосудистая смерть) на 25% [1]. Следовательно, у большинства умерших желаемого эффекта не достигалось, что связывали с наличием у них резистентности тромбоцитов к действию дезагрегантов.

Предпринимаются попытки повышения эффективности терапии дезагрегантами. С целью повышения эффективности антитромботической терапии (АТТ), в частности ­у больных острым коронарным синдромом (ОКС), в принятых руководствах дана рекомендация о проведении двухкомпонентной дезагрегантной терапии (ДКДТ). Выполнены также исследования с повышенными дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК) и клопидогрела, в которых показано, что увеличение дозы АСК более 100 мг (до 1,5 г) или повышение дозы клопидогрела до 150 мг/сут не приводит к снижению риска развития повторного ИМ и смерти.

Первый критический анализ пользы длительной ДКДТ был представлен в обзорной статье Y.-H. Zhou и соавт. [2]­ Авторы из 7038 публикаций отобрали 135 исследований для анализа, из которых только 7 отвечали критериям отбора: 1) контролируемые исследования, включавшие более 100 больных; 2) продолжительность наблюдения более 12 мес; 3) наличие данных о частоте возникновения ИМ, инсульта, летального исхода и тяжелых кровотечений. ­

В эти исследования были включены от 113 до 15 603 больных (всего 48 248 больных), получавших ДКДТ по сравнению ­с монотерапией АСК или клопидогрелом. Наиболее важным результатом данного анализа стало то, что в проведенных исследованиях при ДКДТ не было получено доказательств снижения риска смерти от всех причин. Кроме того, ­не отмечено снижения необходимости в проведении вмешательств с целью реваскуляризации. К сожалению, одновременно произошло увеличение риска тяжелых кровотечений на 62% (р=0,000) по сравнению с таковым при монотерапии. Последнее очевидно и ассоциируется с тем, что не происходит уменьшения риска смерти от всех причин, несмотря ­на уменьшение риска развития ИМ, инсульта. Таким образом, указанная польза от ДКДТ не превышала вреда, связанного с тяжелыми кровотечениями. Другие данные, на которые до последнего времени обращается внимание и которые используются как доказательство пользы ДКДТ, демонстрируют лишь очень умеренное снижение риска развития ИМ, инсульта (на 14 и 16% соответственно). В табл. 1 и 2 приведены данные 6 основных исследований, включавших более 1000 больных, которым длительно проводилась комбинированная терапия АСК с клопидогрелом, и ее результаты.

Трехкомпонентная АТТ: сомнительная польза и высокий риск. В последние несколько лет опубликованы результаты исследований, в которых оценивали пользу длительной терапии уже с помощью трехкомпонентной АТТ (АСК, клопидогрел и один из новых пероральных антикоагулянтов — НОАК). Мета-анализ результатов исследований привел ­к неутешительному выводу. K. Obonska и соавт. [9] включили в анализ результаты лечения 25 643 больных, перенесших ОКС. Отдаленные результаты терапии двумя дезагрегантами в комбинации с ривароксабаном или апиксабаном ­не продемонстрировали наличия положительного влияния на показатель общей летальности (отношение шансов — ОШ 0,97 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,72­ до 1,31; р=0,86). Хотя частота развития повторного ИМ весьма умеренно уменьшалась, но резко увеличился риск тяжелых кровотечений, включая внутричерепные (ОШ 3,24 при 95% ДИ от 2,29 до 4,59; р<0,001).

В другом обзоре [10] был проведен анализ 7 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включавших 31 286 больных ОКС. Результаты объединенного анализа позволили сделать вывод, что НОАК (антагонисты Xa фактора и прямой ингибитор тромбина дабигатран) ­ больных, получающих ДКДТ, приводят к резкому увеличению риска тяжелых кровотечений (р<0,001). При этом общая летальность не изменяется, наблюдается лишь умеренное снижение риска тромбоза стента. Комбинированный показатель развития ишемических осложнений хотя и несколько уменьшился, но эта польза не превышала риска тяжелого кровотечения. Эти данные были подтверждены в другом мета-анализе исследований, выполненных до 2013 г. [11]. Эффективность НОАК (апиксабан, ривароксабан, дирексабан, дабигатран, ксимелазатран) по сравнению с АСК или ДКДТ (АСК и клопидогрел) была оц...

Мазур Н.А.