Диабетическая автономная невропатия: проблемы диагностики и терапии

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.4.17-24

22.03.2019
290

Российский университет дружбы народов, Москва, Россия

В статье представлены данные научной литературы о распространенности, классификации, механизмах формирования и основных клинических проявлениях диабетической автономной невропатии. Особое внимание уделено вопросам первичной диагностики кардиальной, гастроинтестинальной и урогенитальной форм автономной невропатии. Представлены возможные пути решения проблемы и основные подходы к лечению автономной невропатии. Показано, что одним из наиболее востребованных современных методов лечения является использование препаратов α-липоевой кислоты, эффективность применения которой в лечении диабетической периферической невропатии достаточно хорошо доказана, но и в лечении автономной невропатии получены хорошие результаты. Опираясь на данные научной литературы и собственные ранее опубликованные работы, посвященные вопросам диагностики и лечения автономной невропатии, авторы статьи представляют собственный взгляд на обсуждаемую проблему.

Введение

Невропатические осложнения сахарного диабета (СД) традиционно относят к категории поздних осложнений, хотя у пациентов с СД 2 типа (СД2) проявления нарушений со стороны нервной системы могут отмечаться уже на этапе установления диагноза [1, 2]. Поражение нервной системы в процессе развития и прогрессирования СД происходит на всех уровнях одновременно, и деление невропатии на такие клинические формы, как периферическая, центральная и вегетативная (автономная), достаточно условно. Но, как правило, на ранних стадиях диагностируют диабетическую автономную невропатию (ДАН) только в тех случаях, когда изначально ставится такая задача и назначается специальный комплекс обследования [3–5]. Однако не секрет, что признаки ДАН обнаруживаются у 3,5–6,0% пациентов уже в дебюте заболевания, а при значительной давности диабета – у 100% пациентов [6–9].

Затруднения в диагностике связаны в первую очередь с тем, что на ранних этапах ДАН протекает бессимптомно, клинические проявления объясняют особенностями вегетативной регуляции пациента или проявлениями вегетативной дисфункции, поскольку известно, что вегетативные нервные расстройства встречаются у многих людей, даже считающих себя здоровыми (30–80% по данным эпидемиологических исследований) [7, 10].

Однако появление такого осложнения, как ДАН, оказывает значительное влияние на течение СД и ухудшает прогноз. Наблюдаются такие изменения, как, например, отсутствие клинических признаков гипогликемии и функции контррегуляции, нарушение всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), изменение биодоступности пероральных сахароснижающих препаратов и других лекарственных средств, быстрое прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений, образование остеоартропатии и язвенных дефектов [3, 4, 6, 7].

По данным разных авторов, после клинической манифестации кардиальной автономной невропатии (КАН) смертность пациентов этой группы в ближайшие 5 лет увеличивается до 35–50% [3, 4, 7, 11]. Следует отметить, что КАН на сегодняшний день является наиболее изученной формой автономной невропатии у больных СД, но и этот диагноз выставляется пациенту только после исключения других причин, приводящих к появлению жалоб и симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы или на поздних стадиях после формирования фиксированного сердечного ритма.

Еще реже мы наблюдаем своевременное выявление других форм ДАН. Проявления ДАН, не связанные с поражением сердечно-сосудистой системы, врачи редко воспринимают как осложнения СД. Долго и безуспешно лечат гастриты, синдром раздраженного кишечника, хронический холецистит, дискинезию желчного пузыря, хроническую болезнь почек, циститы, синкопальные состояния, нарушения потенции и др. [3, 7, 12, 13].

Современные представления о патогенезе ДАН

Как и большинство нарушений, обусловленных системными патологическими процессами, такими как СД, диабетическая невропатия не имеет единственного механизма формирования. Патогенез диабетической невропатии достаточно сложен. Основные механизмы поражения нервной системы больных СД на сегодняшний день считаются установленными и сформулированы в виде нескольких основных патогенетических факторов [6, 7, 14].

К ним относятся микроангиопатии vasa nervorum с атеросклерозом эпиневральных сосудов и гипоксией аксонов, увеличение превращения глюкозы в сорбитол (с 1% в норме до 7–8% при СД) и активация альдозоредуктазы с последующей денервацией шванновых клеток, сегментарной демиелинизацией и аксонопатией, снижение антиоксидантной защиты; недостаточность миоинозитола, ферментативное и неферментативное гликозилирование белков нервных волокон, наличие антител к инсулину, не зависящих от аутоиммунитета, островков и аутоантител против симпатических ганглиев, блуждающего нерва и мозгового вещества надпочечников [13–16, 19].

Однако наибольшее число клинических исследований посвящено гипергликемии, факторам воспаления и оксидативному стрессу [12, 14–16]. Высокий уровень глюкозы в крови и цитоплазме индуцирует несколько метаболических путей в порочный круг, что приводит к хроническому повреждению тканей. На фоне гипергликемии внутри клетки формируется митохондриальное перепроизводство активных форм кислорода и азота (RONS – reactive oxygen and nitrogen species), таких как супероксид, пероксинитрит и перекись водорода, является ключевым событием, вторичным по отношению к перегрузке глюкозой [17]. RONS вызывают повреждение ДНК и стимулируют восстанавливающий фермент поли-АДФ рибоз-полимеразу (PARP – poly-ADP ribose polymerase), индуцирующий потребление NAD (Nicotinamide adenine dinucleotide) и снижающий активность глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH – glyceraldehyde 3-phosphatedehydroge-nase). Развивается эндотелиальная дисфункция, инициация проапоптотических сигналов и образование конечных продуктов гликирования (AGE – advanced glycation end products), что приводит к структурным и функциональным изменениям белка как во внеклеточном матриксе, так и во внутриклеточном пространстве. Конечные продукты гликирования, взаимодействуя со специфическими рецепторами (RAGE), вызывают сложный провоспалительный каскад (включающий интерлейкин-1 – ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли α, трансформирующий фактор роста-β и молекулы клеточной адгезии VCAM-1) и усиливают окислительный стресс. Экспрессия молекул адгезии, перепроизводство цитокинов, инфильтрация фагоцитов и активация иммунной системы вызывают вторичное повреждение нейронов и сосудов [9, 17, 18].

Факторы риска развития ДАН условно можно разделить на три группы:

  • Наследственный компонент: мужской пол, высокий рост, возраст старше 50 лет.
  • Внешнесекреторный компонент: неудовлетворительная компенсация СД, длительность СД более 5 лет.
  • Дополнительные факторы: малоподвижный образ жизни, макроангиопатии, нарушение реологических свойств крови, дислипидемия, длительные статические нагрузки, курение, злоупотребление алкоголем, недостаточное поступление с пищей витаминов, обладающих нейротропным действием.

К вопросу о классификации ДАН

Как мы уже упоминали, процесс поражения всей нервной ткани при СД происходит одновременно, а разделение диабетической невропатии на формы в зависимости от преобладания тех или иных клинических проявлений достаточно условно. Как правило, эндокринологи рассматривают следующие варианты невропатии: периферическая – с поражением двигательных и чувствительный нейронов спинного мозга (моторная, сенсорная или сенсомоторная); автономная, или вегетативная, с преимущественным поражением симпатических и парасимпатических нервов и нарушением регуляции деятельности внутренних органов и центральная (диабетическая энцефалопатия).

Классификация ДАН, приведенная в Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным СД (2017), включает кардиоваскулярную, гастроинтестинальную, урогенитальную формы ДАН и нераспознаваемую гипогликемию [20]. Также к проявлениям ДАН можно отнести нарушение терморегуляции и потоотделения, нарушение зрачкового рефлекса, прогрессирующее истощение и др.

Rodica Pop-Busui et al. (2017) приводят классификацию, по структуре близкую той, которой пользуются за рубежом, в которой раздел автономной невропатии также включает кардиоваскулярную форму (снижение вариабельности сердечного ритма – ВСР; тахикардия покоя, ортостатическая гипотензия и внезапная коронарная смерть), гастроинтестинальную (диабетический гастропарез, энтеропатия, гипотония и атония кишечника) и урогенитальную форму (нейрогенный мочевой пузырь, эректильная дисфункция, женская сексуальная дисфункция), судомоторную дисфункцию (дистальный гипер/ангидроз), извращение вкуса, бессимптомную гипогликемию, нарушение функции зрачка [21].

Ставшие доступными в настоящее время различные чувствительные методы исследования позволяют выявить нарушения функций нервной системы в отсутствие жалоб и клинических проявлений. В связи с этим в современной классификации диабетической невропатии выделяют субклиническую и клиническую стадии. Эта классификация была принята на конференции, посвященной вопросам диагностики ДАН, в Сан-Антонио в 1998 г. [7].

Субклиническая стадия нейропатии:

A. Нарушенные электродиагностические тесты: снижение проводимости нервного импульса чувствительных и двигательных периферических нервов; снижение амплитуды нервно-мышечных индуцированных (вызванных) потенциалов.

B. Нарушенные чувствительные тесты: вибрационный, тактильный, тепловая и холодовая пробы.

C. Нарушенные функциональные тесты автономной нервной системы: нарушение функции синусового узла и нарушение ритма сердечной деятельности, изменение потливости и зрачкового рефлекса.

Кардиальная автономная невропатия и вегетативная дисфункция

Наиболее изученной формой ДАН является кардиальная автономная невропатия – КАН [5, 22, 23]. КАН – опасное осложнение, приводящее к нарушениям сердечного ритма, появлению безболевой ишемии миокарда, которое начинается как проявление вегетативной дисфункции и сопровождается нарушениями функции регуляции сердечно-сосудистой деятельности вплоть до «сердечно-легочной остановки» – синдрома внезапной смерти.

Клинические проявления КАН – постоянная тахикардия, формирование «фиксированного ритма», слабая реакция на лекарственные препараты, снижение вариации R-R-интервалов, увеличение чувствительности к катехоламинам (аритмия, асистолия), лабильное течение диабета (резкое снижение остаточной секреции инсулина), ортостатическая гипотензия и артериальная гипертензия (АГ) в горизонтальном положении, отрицательная ортостатическая проба, снижение коэффициента 30/15.

О нарушении ВСР у пациентов с СД достаточно хорошо известно [24, 25]. Мы также занимались изучением этого вопроса более 20 лет и выявили зависимость между нарушением регуляции ВСР и прогрессированием СД, а также влиянии этих нарушений на скорость формирования и прогрессирования сосудистых осложнений, что позволило нам сформулировать понятие «феномен раннего старения регуляторных систем» [26, 27].

Легко ли диагностировать КАН практическому врачу? Практикам хорошо известны трудности диагностики сердечно-сосудистой патологии у больных СД.

Клинические особенности коронарной патологии при СД2 сформулированы И.И. Дедовым и М.В. Шестаковой (2002):

  • одинаковая частота развития ишемической болезни сердца (ИБС) у лиц обоего пола: при СД женщины теряют свою природную защищенность от развития атеросклероза коронарных артерий;
  • высокая частота безболевых (немых) форм хронической и острой коронарной недостаточности с высоким риском внезапной смерти;
  • высокая частота постинфарктных осложнений: кардиогенного шока, застойной сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма;
  • высокая постинфарктная смертность;
  • низкая эффективность нитропрепаратов в лечении ИБС.

Клинические проявления КАН очень часто «маскируются» другими сердечно-сосудистыми заболеваниями или, возможно, их сочетание. Все это создает значительные трудности в диагностике.

О формировании КАН врачу необходимо думать при появлении следующих нарушений:

  • аритмия – фатальные нарушения ритма;
  • тахикардия;
  • изменения ЭКГ: удлинение интервала QT, снижение ВСР;
  • ортостатическая гипотензия;
  • АГ с нарушением вариабельности АД – отсутствие снижения АД в ночное время (нон-диппер) или повышение АД ночью (найт-пикер).

Проявления КАН зависят и от стадии процесса:

  1. Доклиническая стадия.
  2. Клиническая стадия:
    • легкая – диастолическая дисфункция миокарда без нарушения центральной гемодинамики (снижение ВСР в покое и во всех тестах без нарушений регуляции АД);
    • средняя степень тяжести характеризуется появлением нарушений центральной гемодинамики (снижение ВСР во всех пробах и нарушение регуляции АД при нагрузочных тестах);
    • выраженная степень тяжести: у больных регистрируется фиксированный пульс с тахикардией покоя с приступами ортостатической гипотензии.

Другие формы ДАН

Гастроинтестинальная форма ДАН встречается достаточно часто, но представляет трудности для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями ЖКТ и гепатобилиарной системы. Гастропарез может проявляться широким спектром симптомов и признаков – быстрое насыщение, вздутие живота, тошнота, рвота, диспепсия и боль в животе. Иногда гастропарез протекает бессимптомно или симптомы не соответствуют тяжести гастропареза. Вследствие поражения n. vagus и взаимодействия в системе симпатико-парасимпатического равновесия наблюдаются моторно-эвакуаторные нарушения функции: пищевода (дисфагия, изжога), желудка (гастропарез), кишечника (синдром раздраженного кишечника или гипотония), желчного пузыря (дискинезия, холестаз). Пациентов могут беспокоить тошнота и ощущение переполнения желудка после приема пищи, рвота, потеря массы тела [28–30]. При диабетической энтеропатии частота дефекации у больного достигает 15–20 раз в сутки и наблюдается ночная диарея. На фоне гастроинтестинальной формы ДАН легко присоединяются и органические изменения – эзофагит, гипоацидные гастриты и язвенная болезнь желудка, ассоциированная с Helicobacter pylori, дисбактериоз, недержание кала и другие проявления.

Выявить гастроинтестинальную форму на ранних стадиях ДАН возможно, но это требует целенаправленной диагностики. Мы проводили исследования моторно-эвакуаторной функции с использованием сцинтилляционной гаммы-камеры МВ 9200, оснащенной ЭВМ «Микросегамс» (Венгрия), и секреторной функции желудка с помощью интрагастральной рН-метрии (аппарат «АГМИ-01», «Исток-система», Фрязино, Московская область) и отметили высокую частоту случаев сочетания замедления эвакуации пробного завтрака из желудка и повышения частоты колебаний его стенок (r=0,41; р<0,05) с наклонностью к дизритмии (r=0,62; р<0,01). По данным динамической рН-метрии выявлено прогрессирующее снижение кислотообразующей функции желудка, а по данным гастросцинтиграфии – снижение его эвакуаторной функции. Заболевания ЖКТ у больных СД развивались на фоне прогрессирования СД, а у пациентов с давностью более 10 лет отмечены в 100% наблюдений. Установлено прогрессирующее развитие функциональных расстройств ЖКТ, которые через 10–13 лет от начала СД оформились в органические изменения [30].

Задержка пищи в желудке, по данным гастросцинтиграфии, и нарушения ритма тонического состояния его стенок могут объяснить высокую частоту регистрации рефлюксов его содержимого (изжога, отрыжка, позывы на рвоту и рвоту съеденной пищей). В тех случаях, когда скорость эвакуации пробного завтрака не была изменена, регистрировалось нарушение ритмичности сокращения стенок желудка – синдром дизритмии [30].

Урогенитальная форма ДАН диагностируется чаще, чем гастроинтестинальная, поскольку пациенты активно предъявляют жалобы на нарушение тонуса мочевого пузыря и задержку мочеиспускания (острая задержка мочи) или недержание мочи. У пациентов с преобладанием гиперсимпатикотонии наблюдаются сфинктерные расстройства с преобладанием парасимпатической активности – снижение тонуса и слабость детрузора. Пациенты с СД склонны к развитию мочевых инфекций (цистита, пиелонефрита), и в этих случаях значительно повышается риск развития гидро- и пионефроза [3, 13]. Довольно значительной проблемой для пациентов фертильного возраста является бесплодие. Мужчины предъявляют жалобы на эректильную дисфункцию и ретроградную эякуляцию. Для диабета характерно раннее развитие эректильной дисфункции у мужчин молодого и среднего возраста. У женщин отмечаются жалобы на сухость влагалища, аноргазмию [7, 31].

Редко диагностируемые формы диабетической автономной нейропатии

Судомоторные нарушения при диабетической невропатии проявляются снижением потливости стоп и ладоней, что может одновременно сочетаться с компенсаторным центральным гипергидрозом. Пациенты часто жалуются на профузную потливость головы и шеи, которая иногда провоцируется приемом пищи [7, 21]. Респираторная форма ДАН протекает с эпизодами апноэ, гипервентиляцией легких, снижением выработки сурфактанта [32, 33]. При диабетической невропатии может нарушаться автономная иннервация мышц зрачка, что приводит к уменьшению его диаметра, снижению спонтанных осцилляций, нарушению зрения в темноте (замедленная адаптация). Развивается диплопия, симптоматическая гемералопия.

Одним из наиболее опасных вариантов ДАН является бессимптомная гипогликемия, поскольку ни сам пациент, ни его окружение не успевают принять меры для предотвращения развития гипогликемической комы в связи с тем, что у пациента нарушены и регуляция секреции катехоламинов, и адекватная реакция на выброс адреналина [9, 13].

Проблемы первичной диагностики ДАН

«Золотое» правило медицины – чем раньше диагностирован патологический процесс и начато лечение, тем выше его эффективность, в полной мере относится и к ДАН. Учитывая системность поражения нервной ткани и многообразие клинических проявлений ДАН, процесс первичной диагностики представляется достаточно проблемным.

Нам кажется наиболее органичным подход к первичной диагностике с позиций выявления признаков вегетативной дисфункции. Мы привыкли к тому, что суточный мониторинг сердечного ритма и АД проводится пациентам при наличии (или подозрении на наличие) патологии сердечно-сосудистой системы у больных СД. Однако оба эти метода позволяют получать гораздо более объемную информацию, позволяют системно оценивать состояние регулирующих систем, уровень их функционирования и сохранность функциональных резервов организма (резервов адаптации). Проведенные нами исследования позволяют считать, что вегетативная дисфункция у пациентов с нарушениями углеводного обмена формируется значительно раньше, чем появляются первые клинические признаки ДАН [26, 34, 35]. Наиболее информативным методом является спектральный анализ показателей ВСР, представленный: ULF (мс²) – ультранизкочастотный компонент спектра (ULF – ultra low freguence) – волны до 0,0033 Гц; VLF (мс²) – сверхнизкочастотная составляющая спектра (VLF – very low freguence), гуморально-метаболическая – 0,0033–0,04 Гц; LF (мс²) – низкочастотный компонент спектра (LF – low freguence) – волны 0,04–0,15 Гц (симпатический); HF (мс²) – высокочастотная составляющая спектра (HF – high freguence -) – волны от 0,15 до 0,40 Гц (парасимпатический). Для оценки уровня регуляции и преобладающего типа использовались два индекса – вагосимпатического баланса – LF/HF и централизации – (LF+VLF)/HF.

В процессе исследования мы сравнивали данные контрольной группы, состоящей из практически здоровых лиц (n=26), с результатами больных СД2 в сочетании с ожирением и АГ по возрастным декадам. У пациентов с метаболическим синдромом вегетативная дисфункция проявлялась гиперсимпатикотонией, у больных СД2 – одновременной активацией двух систем разнонаправленного действия, быстрым истощением системы регуляции ритма сердца и снижением реабилитационных возможностей организм. У больных СД, осложненным вегетативной невропатией сердца, наблюдается феномен «раннего старения регуляторных систем», что проявляется в уровне вегетативной регуляции, адекватном для более старшей (на декаду) возрастной группы [26, 29, 35].

Несмотря на то что в оценке используются в основном показатели вариабельности, корреляция с другими формами ДАН оказалась очень высокой. Все это позволило нам экстраполировать полученные данные для системной оценки состояния регулирующей вегетативной системы и принять эти характеристики как критерии диагностики ДАН в целом.

Следует отметить, что вопросы первичной диагностики отдельных клинических форм ДАН неплохо решаются и в первую очередь речь идет о КАН. На конференции в Сан-Антонио еще в 1998 г. в качестве стандарта для ранней субклинической диагностики КАН были приняты тесты (5 стандартных тестов по Ewing) [2, 36]:

  • Изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) при медленном глубоком дыхании (6 в одну минуту) – разница между минимальной и максимальной ЧСС (на вдохе и на выдохе) в 10 ударов и менее – нарушение парасимпатической иннервации сердца (норма >15).
  • Тест Вальсальвы – в норме при повышении внутрилегочного давления (поддержание давления в спирометре на уровне 40 мм рт.ст. в течение 10–15 секунд) ЧСС увеличивается с последующей компенсаторной брадикардией. Проба отрицательна или отношение величины максимального R-R-интервала в первые 20 секунд после пробы к минимальному интервалу R-R во время пробы менее 1,20 – признаки КАН.
  • Тест Шелонга (ортостатическая проба) – снижение систолического АД более чем на 30 мм рт.ст. в течение 10 минут – наличие КАН с нарушением симпатической иннервации (норма <10 мм рт.ст.).
  • Тест 30:15 – отношение 15-го R-R интервала к 30-му с начала перехода в вертикальное положение при ортопробе ниже 1,0 – диагностический критерий КАН (норма >1,04).
  • Проба с изометрической нагрузкой – повышение ДАД (при сжатии динамометра в течение 3 минут до 1/3 максимальной силы руки) менее чем на 10 мм рт.ст. – КАН с недостаточной симпатической иннервацией (норма >16 мм рт.ст.).

В 1996 г. на совместном заседании Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества электростимуляции и электрофизиологии были выработаны единые стандарты для анализа ВРС [2, 23]. Классическим проявлением КАН было и остается снижение ВСР. И.В. Бабунц и соавт. (2005) на основе показателей суточного мониторинга сердечного ритма определили в качестве признаков диабетической кардиальной невропатии снижение мощности волн HF, LF, показателя суммарной мощности спектра TF с сохранением отношения LF/HF, снижение всех показателей временнóго анализа, повышение индекса напряжения и амплитуды моды по данным вариационной пульсометрии. В последние годы большое внимание уделяется выявлению ранних доклинических признаков КАН с помощью известных сердечно-сосудистых рефлекторных тестов (5 стандартных тестов по Ewing), но с использованием уже современных технологий и оборудования [5, 23, 32, 33]. К числу таких признаков относятся снижение ВСР (ЧСС) во время глубокого дыхания, удлинение интервала QT, временно сопровождающееся тахикардией в покое, нарушение толерантности к физической нагрузке и снижение чувствительности к барорефлексу с последующим нарушением регуляции АД и ортостатической гипотонией [23].

Высокой информативностью обладает метод суточного мониторинга АД (СМАД), который традиционно включает определение 4 групп основных индексов. Это средние значения медианы, моды измерений АД; сравнительные оценки среднеарифметических и средне-интегральных показателей; индексы нагрузки давлением – индекс времени и индекс площади, показатели суточного ритма АД, показатели вариабельности АД [10]. Информативность СМАК в диагностике КАН полностью подтвердилась в исследовании EURODIAB.

Из числа других методов, разработанных для первичной диагностики КАН, можно назвать измерение корригированного интервала QT и дисперсии интервала QT, но он не является строго специфичным для ДАН, а метод радионуклидного сканирования адренергических нейронов миокарда с метайодбензилгуанидином (участвует в поглощении норадреналина в симпатических постганглионарных нейронах) слишком сложен и требует создания определенных условий – метод для науки, но не для практики [18, 19, 31].

Лечение и профилактика ДАН

В настоящее время вопросы лечения проявлений ДАН активно изучаются. И на сегодняшний день мы можем сказать, что все предлагаемые для лечения лекарственные препараты можно разделить на две группы – патогенетические и симптоматические средства. Лечение проявлений ДАН, как правило, симптоматическое и включает использование лекарственных средств для купирования клинически схожих проявлений соматических заболеваний. Так, для уменьшения ЧСС у пациентов с КАН назначают β-адреноблокаторы, несмотря на ограниченность их применения для больных СД из-за отрицательного влияния на показатели гликемического контроля. Проявления гастроинтестинальной невропатии пытаются купировать пробиотиками, прокинетиками и пребиотиками. При жалобах на тошноту и рвоту применяют антагонисты 5-НТ3-рецепторов серотонина. А урогенитальные нарушения лечат с помощью заместительной гормональной терапии и селективных ингибиторов цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5). При ортостатической гипотензии назначают мидодрин – селективный прямой агонист α1-адренорецепторов.

Патогенетическое лечение призвано устранить действие сразу нескольких сложных механизмов, приводящих к повреждению нервной ткани у больных СД. Основной задачей в лечении ДАН, как и любого другого осложнения СД, является достижение целевых значений гликозилированного гемоглобина и показателей гликемического контроля, что возможно только при адекватной сахароснижающей терапии.

Терапевтический комплекс обычно включает ингибиторы альдозоредуктазы (цель – ограничение полиолового пути окисления глюкозы), вазодилататоры (улучшение интраневрального кровотока, уменьшение гипоксии), средства восстановления аксонального транспорта, противовоспалительные, препараты для подавления образования конечных продуктов гликозилирования, но главное, конечно, средства для уменьшения повреждающего действия свободных радикалов – антиоксиданты.

Планируя лечение клинически и функционально доказанной ДАН, мы должны опираться в первую очередь на лекарственные препараты, имеющие высокую доказательную базу и хороший уровень безопасности.

Профилактика предусматривает строгий гликемический контроль, своевременное (раннее) назначение инсулинотерапии, изменение образа жизни – прекращение курения и борьба с адинамией, адекватное лечение АГ, дислипидемии и нормализацию массы тела.

Антиоксиданты (α-липоевая кислота и соли α-липоевой кислоты) в патогенетической терапии ДАН

Терапевтические эффекты ɑ-липоевой кислоты (АЛК) активно используются в лечении невропатических осложнений не только при СД, но именно для СД эта группа лекарственных препаратов (Эспа-Липон®) имеет настолько хорошую доказательную базу, что они определены единственным классом патогенетических препаратов и рекомендованы к применению Международной диабетической федерацией (2017).

АЛК хотя и предлагается как лекарственный препарат в виде синтезированных химических соединений, но является достаточно естественным продуктом для человеческого организма. Липоевая кислота к концу прошлого века уже была хорошо известна как продукт тканевого метаболизма (1,2-дитиолан-3-пентаноевая кислота), содержание которого в организме человека с возрастом уменьшается. К концу прошлого века были раскрыты важные механизмы действия АЛК, которая помимо антиоксидантного действия обладает свойствами стимуляции фактора роста нервов и регенерации нервных волокон. В организм человека АЛК поступает также в виде пищевых продуктов – красного мяса, печени, картофеля, дрожжевых продуктов.

В естественных условиях АЛК состоит из R-изомера, а синтетическая – из смеси изомеров R- и S-формы. R-форма стимулирует утилизацию глюкозы, что особенно важно в лечении СД, причем эффект настолько выражен, что назначение АЛК нужно учитывать при проведении сахаро-снижающей терапии. R- и S-изомеры имеют синергизм с другими антиоксидантами (витамины С, Е, глутатион).

Препараты АЛК обладают полифакторным влиянием на метаболические процессы в организме больного СД [38–41]. Помимо уже названных антиоксидантного (блокирует NF-kB и другие факторы, чувствительные к оксидативному стрессу, нейтрализует свободные радикалы, защищает от окисления сывороточные липопротеиды низкой плотности) и гипогликемизирующего (фосфорилирование тирозиновых остатков инсулиновых рецепторов, активацию транспортеров глюкозы GLUT-1 и GLUT-4) действий АЛК вызывает снижение активности протеинкиназы С, уменьшает проявления эндотелиальной дисфункции (улучшает гемодинамику), снижает продукцию диацилглицерола и способствует нормализации процессов фосфорилирования. АЛК ингибирует активность тромбоцитов и пристеночное тромбообразование (ингибируют тромбоксан А2 и перекисное окисление липидов), восстанавливает функцию нервных волокон, улучшает обмен липидов и способствует снижению уровня холестерина.

Вполне объяснимо, что разработка лекарственных препаратов с такими свойствами и внедрение их в практическое здравоохранение начались и продолжаются достаточно активно.

К настоящему времени препараты АЛК (препараты тиоктовой кислоты) – одни из наиболее изученных в многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY). Фармакокинетика детально изучена R. Hermann et al. [37]. В исследовании V. Gianturco et al. показано снижение уровня показателей оксидативного стресса [42], а H. Ansar et al. подтвердили повышение чувствительности к инсулину у пациентов опытной группы по сравнению с плацебо [43].

В других исследованиях оценены сравнительные эффекты энтерального и парэнтерального применения, определена оптимальная суточная доза в 600 мг.

Бóльшая часть приведенных многоцентровых исследований посвящена влиянию тиоктовой кислоты на проявления периферической полиневропатии, за исключением DECAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie), в котором 73 пациентам с СД2 и нарушением ВСР назначали АЛК в таблетках (суточная доза 800 мг) либо плацебо в течение 4 месяцев [38]. Выявлено достоверное улучшение показателей вариабельности ЧСС по сравнению с плацебо (p<0,05). В той же группе наблюдалось уменьшение проявлений гастроинтестинальной формы невропатии. Частота побочных эффектов в группах достоверно не различалась.

Стандартный курс лечения препаратом начинают с инфузионного введения в дозе 600 мг/сут (внутривенно капельно на 150,0 мл 0,9% раствора NaCl) в течение 2–3 недель с последующим пероральным приемом в той же суточной дозе в течение 4–6 месяцев.

На отечественном рынке есть целый ряд препаратов, хорошо зарекомендовавших себя в клинической практике. К числу таких препаратов мы относим Эспа-Липон®, который с высокой эффективностью используется в лечении пациентов с диабетической невропатией в Российской Федерации более 10 лет и полностью соответствует описанному механизму действия АЛК на организм.

Заключение

ДАН – одно из наиболее опасных осложнений СД. Симптомы этого осложнения не всегда имеют четкую и ярко выраженную клиническую картину, что приводит к поздней диагностике и несвоевременно начатому лечению. Вопросы лечения, несмотря на достаточно большой арсенал лекарственных средств, которыми располагают эндокринологи, остаются открытыми. Логика подсказывает, что приоритет остается за многофункциональными препаратами, поскольку именно эти лекарственные средства позволяют перекрыть большую часть сложных каскадных метаболических нарушений, приводящих к развитию диабетической невропатии.

Очень немногие лекарственные группы имеют достаточно высокую доказательную базу, чтобы считаться средством выбора для лечения ДАН. К числу таких средств непременно относятся АЛК, комбинации АЛК и ее солей (Эспа-Липон®).

Список литературы

1. Said G. Diabetic neuropathy. Handb. Clin. Neurol. 2013;115:579–89. Doi: 10.1016/B978-0-444-52902-2.00033-3.

2. Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C., et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American diabetes association. Diabet Care. 2005;28:956–62. Doi: 10.2337/diacare.28.4.956.

3. Vinik A.I., Maser R.E., Mitchell B.D., Freeman R.Diabetic autonomic neuropathy. Diabet Care. 2003;26(5):1553–79. Doi: 10.2337/diacare.26.5.1553.

4. Vinik A.I., Maser R.E., Ziegler D. Autonomic imbalance: prophet of doom or scope for hope? Diabet Med. 2011;28:643–51. Doi: 10.1111/j.1464-5491.2010.03184.x.

5. Pavy-Le Traon A., Fontaine S., Tap G., et al. Cardiovascular autonomic neuropathy and other complications in type 1 diabetes. Clin Auton Res. 2010;20:153–60. Doi: 10.1007/s10286-010-0062-x.

6. Эндокринология: национальное руководство / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М., 2014. 1072 с.

7. Чернышова Т.Е. и др. Диабетическая нейропатия (патогенез, диагностика, лечение): учебное пособие для слушателей кафедр послевузовского и дополнительного профессионального образования. М., 2005. 108 с.

8. Лаврова Е.А., Дианов О.А., Гнусаев С.Ф. Вариабельность суточной гликемии как фактор риска диабетической автономной кардиоваскулярной нейропатии у детей. Педиатрия. 2017;96(3):69–74.

9. Dimitropoulos G., Tahrani A.A., Stevens M.J. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus. W J Diabet. 2014;5:17–39. Doi: 10.4239/wjd.v5.i1.17.

10. Вегетативные расстройства / Под ред. А. М. Вейна. М., 2000. С. 14–390.

11. Maser R.E., Mitchell B.D., Vinik A.I., Freeman R.The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis. Diabet Care. 2003;26:1895–901. Doi: 10.2337/diacare.26.6.1895.

12. Строков И.А., Аметов С.А., Козлова Н.А., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии. РМЖ. 1998;6(12):787–801.

13. Tesfaye S., Boulton A.J., Dyck P.J., et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabet Care. 2010;33:2285–93. Doi: 10.2337/dc10-1303.

14. Greene D.A., Stevens M.J. Interaction of metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. In: N. Hotta, D.A. Greene, D.J. Ward, A. Sima, A.J.M. Bouton (eds). Diabetic neuropathy. New concepts and insights. Elsevier Science B.V., 1995. P. 37–41.

15. Hoeldtke R.D., Bryner K.D., VanDyke K. Oxidative stress and autonomic nerve function in early type 1 diabetes. Clin Auton. Res. 2011;21:19–28. Doi: 10.1007/s10286-010-0084-4.

16. Sandireddy R., Yerra V.G., Areti A., et al. Neuroinflammation and oxidative stress in diabetic neuropathy: futuristic strategies based on these targets. Int J Endocrinol. 2014;2014:674987. Doi: 10.1155/2014/674987.

17. de Bandeira M.S., da Fonseca L.J., da Guedes S.G., et al. Oxidative stress as an underlying contributor in the development of chronic complications in diabetes mellitus. Int J Mol Sci. 2013;14:3265–84. Doi: 10.3390/ijms14023265.

18. Vinik A.I. The conductor of the autonomic orchestra. Front Endocrinol. 2012;3:71. Doi: 10.3389/fendo.2012.00071.

19. Ejskjaer N., Arif S., Dodds W.,et al. Prevalence of autoantibodies to autonomic nervous tissue structures in Type 1 diabetes mellitus. Diabet Med. 1999;16:544–49. Doi: 10.1046/j.1464-5491.1999.00092.x.

20. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 8-й выпуск. Сахарный диабет. 2017;20(Suppl. 1):1–121.

21. Pop-Busui R., Andrew J.M., et al. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabet Care. 2017;40:136–54. Doi: 10.2337/dc16-2042.

22. Tang Z.H., Zeng F., Li Z., Zhou L. Association and predictive value analysis for resting heart rate and diabetes mellitus on cardiovascular autonomic neuropathy in general population. J Diabet Res. 2014;2014:215473. Doi: 10.1155/2014/215473.

23. Karayannis G., Giamouzis G., Cokkinos D.V., et al. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: clinical implications. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012;10:747–65. Doi: 10.1586/erc.12.53.

24. Смакотина С.А., Байракова Ю.В., Сотникова О.Ю., Барбараш О.Л. Характеристи­ка вегетативного статуса у больных гипертонической болензнью, ассоциированной с сахарным диабетом. В кн.: 3-й Всероссийский диабетический конгресс: тезисы докладов. М., 2004. 319 с. [Smakotina S.A., Bayrakova Yu.V., Sotnikova O.Yu., Barbarash O.L. Characteristics of the vegetative status in patients with hypertensive disease associated with diabetes mellitus. In book: 3rd All-Russian Diabetic Congress: Abstracts. M., 2004. 319 p.

25. Бондарь И.А., Королева Е.А., Чудинова О.Г. Влияние диабетичской автономной нейропатии на ремоделирование миокарда при сахарном диабете 1 типа. Сахарный диабет. 2011;2:49–52

26. Кузнецова И.А., Курникова И.А., Климентьева Г.И. Феномен раннего старения регуляторных систем. Фундаментальные исследования. 2012;2–1:71–5.

27. Курникова И.А., Чернышова Т.Е., Гурьева И.В. Морфофизиологический индекс и показатели вегетативной регуляции сердечного ритма в оценке эффективности медицинской реабилитации больных сахарным диабетом. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2008;1:19–22.

28. Chang J., Rayner C.K., Jones K.L., Horowitz M. Diabetic gastroparesis-backwards and forwards. J Gastroenterol Hepatol. 2011;26(Suppl. 1):46–57. Doi: 10.1111/j.1440-1746.2010.06573.x.

29. Ахмадуллина Г.И., Курникова И.А. Взаимосвязь функционального состояния желудка с лабильным течением диабета и реабилитационными возможностями организма пациентов с сахарным диабетом 1 типа. В кн.: Инновационные технологии в эндокринологии. Сборник тезисов III Всероссийского эндокринологического конгресса с международным участием. М., 2017. С. 75–6.

30. Курникова И.А., Климентьева Г.И., Чернышова Т.Е. Комплексный подход к диагностике и реабилитации больных с гастроинтестинальной формой диабетической нейропатии. Сахарный диабет. 2011;2:94–7.

31. Rutherford D., Collier A. Sexual dysfunction in women with diabetes mellitus. Gynecol Endocrinol. 2005;21:189–92. Doi: 10.1080/09513590400021110.

32. Antonelli Incalzi R., Fuso L., Pitocco D., et al. Decline of neuroadrenergic bronchial innervation and respiratory function in type 1 diabetes mellitus: a longitudinal study. Diabet Metab Res Rev. 2007;23:311–16. Doi: 10.1002/dmrr.688.

33. Ludka O., Konecny T., Somers V. Sleep apnea, cardiac arrhythmias, and sudden death. Tex Heart Inst J. 2011;38:340–43.

34. Kurnikova I.A., Kisliy N.D., Kislaya S.N., Ramchandra Sargar Autonomic neuropathy in the development and progression of vascular complications of diabetes mellitus Neurol Neurosci Rep. 2018;11,1(2):1–5. Doi: 10.15761/NNR.10001.

35. Kurnikova I. Heart rate variability at the stages of carbohydrate metabolism disturbance and the phenomenon of early aging of regulatory system in diabetes type 2. J Diabet Metabol. 2018;9:50–1. Doi: 10.4172/2155-6156-C2-080.

36. Fujihara K., Kodama S., Horikawa C., et al. The relationship between diabetic neuropathy and sleep apnea syndrome: a meta-analysis. Sleep Disord. 2013;2013:150371. Doi: 10.1155/2013/150371.

37. Hermann R., Niebch G. Human pharmacokinetics of a-lipoic acid. Lipoic Acid in Health and Disease. Eds J. Fuchs, L. Packer, G. Zimmer. New York: Marcel Dekker, 1997. P. 337–60.

38. Ziegler D., Nowak H., Kempler P., et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med. 2004;21:114–21.

39. Курникова И.А. Препараты тиоктовой кислоты в лечении эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом. Фарматека. 2013;12(256):60–3.

40. Бирюкова Е.В. Осложнения сахарного диабета: фокус на диабетическую невропатию. Медицинский совет. 2018;4:48–52.

41. Koh E.H., Lee W.J., Lee S.A., Kim E.H. Effects of alpha-lipoic acid on body weight in obese subjects. Am J Med. 2011;124:851–58.

42. Gianturco V., Bellomo A., D’Ottavio E., et al. Impact of therapy with alpha-lipoic acid (ALA) on the oxidative stress in the controlled NIDDM: a possible preventive way against the organ dysfunction? Arch Gerontol Geriatr. 2009;49(Suppl.):129–33.

43. Ansar H., Mazloom Z., Kazemi F., Hejazi N. Effect of alpha-lipoic acid on blood glucose, insulin resistance and glutathione peroxidase of type 2 diabetic patients. Saudi Med J. 2011;32:584–8.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: И.А. Курникова, д.м.н., проф., Российский университет дружбы народов, Москва, Россия; e-mail: curnikova@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5712-9679; eLibrary SPIN: 8579-9455
Адрес: 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь