Диабетическая автономная полиневропатия

01.03.2012
685

Отдел патологии вегетативной нервной системы НИЦ ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ, Москва

Диабетическая автономная невропатия (ДАН) является частым осложнением сахарного диабета, негативно влияющим как на выживаемость, так и на качество жизни больных сахарным диабетом. Данные о распространенности ДАН, основанные на тестировании вегетативного статуса, имеют разброс значений от 7,7 до 90 %. Поражение при ДАН может затрагивать все органы и системы либо только некоторые из них. Для диагностики ДАН используют ряд тестов, среди которых, в частности, исследование кардиоваскулярных рефлексов. В лечении ДАН целесообразно применение тиамин-содержащих препаратов, например Тригаммы.

Диабетическая автономная невропатия (ДАН) является частым осложнением сахарного диабета (СД), негативно влияющим как на выживаемость, так и на качество жизни больных СД. Диабетическая автономная невропатия является одним из видов диабетической полиневропатии [1]. Этот вид полиневропатии обычно сопровождается диабетической периферической невропатией, обусловлен длительностью заболевания и плохим контролем гликемии. Поражение при ДАН может затрагивать все органы и системы либо только некоторые из них (например, сердечно-сосудистую систему – ССС, желудочно-кишечный тракт – ЖКТ, мочеполовую систему). ДАН может проявляться клинически или протекать субклинически, т. е. выявляться только при проведении специальных тестов [2, 3].

По данным зарубежных авторов, распространенность полиневропатии составляет 66 % при СД 1 типа (СД1) и 59 % – 2 типа (СД2; популяция больных СД в Рочестере, штат Миннесота) [4]. Данные о распространенности ДАН, основанные на тестировании вегетативного статуса, имеют разброс значений от 7,7 до 90,0 % (ни одно из рассмотренных исследований не было популяционным) [5]. Показатели распространенности варьируются в столь широких пределах в зависимости от выбора при сборе данных: 1) групп пациентов, 2) применяемых форм тестирования, 3) различных критериев, используемых для определения наличия вегетативной дисфункции.

Так, по данным исследования, проведенного в Оксфорде (Англия), распространенность ДАН составила 16,7 % (результаты получены при анализе вариабельности сердечного ритма) [6]. В другом исследовании оценивали распространенность кардиоваскулярной автономной невропатии у 1171 больного СД (647 человек с СД1, 524 – с СД2), случайно набранного из 22 центров СД Германии, Австрии и Швейцарии. Исследование показало, что 25,3 % пациентов с СД1 и 34,3 % – с СД2 имели отклонения от нормальных показателей работы ССС. При более строгих критериях диагностики, например использовании трех из шести тестов оценки вегетативного статуса, распространенность кардиоваскулярной автономной невропатии составила 16,8 % для лиц с СД1 и 22,1 % – с СД2 [7]. Еще в одном исследовании отмечены почти идентичные показатели распространенности этой патологии (16,6 %) у больных инсулинозависимым СД [8]. Используя ряд простых неинвазивных тестов (например, падение систолического артериального давления [АД] и частоты сердечных сокращений [ЧСС] в ответ на вставание), А. Verrotti и соавт. обнаружили, что 47 из 110 детей и подростков с СД имели патологию ССС при выполнении одного или нескольких тестов [9].

Причиной поражения нервных волокон при СД служат изменения обменных процессов, обусловленные в первую очередь гипергликемией. Гликирование белков эндотелия и шванновских клеток сопровождается нарушением аксонального транспорта, в частности снижением активности Na+/K+-АТФазы – фермента, принципиально важного для жизнедеятельности клетки. В условиях гликирования белков изменяется резистентность эндотелия и нарушается его реакция на гуморальные регуляторы. Относительная ишемия и гипергликемия усугубляют расстройства метаболизма в периферических нервах: способствуют избыточной активации альдозоредуктазы, расщепляющей глюкозу по полиоловому пути с накоплением фруктозы и сорбитола, провоцируют дефицит миоинозитола и активацию протеинкиназы С [10].

Различают следующие клинические формы ДАН [11]:

1. Кардиоваскулярную, характерными проявлениями которой служат тахикардия в покое, фиксированный сердечный ритм с отсутствием реакции на вагусные пробы (симптом “денервации” сердца), ортостатическая гипотензия, изменения электрокардиограммы (удлинение интервала QT и др.), эпизоды кардиореспираторного ареста, повышенный риск дисфункции левого желудочка, ишемии и инфаркта миокарда. Эта форма автономной невропатии выявляется наиболее часто, развивается уже в первые 3–5 лет течения диабета.

2. Гастроэнтерологическую (нарушение моторики пищевода, гастропарез, запоры, диарея).

3. Урогенитальную, которая включает гипотонию мочеточников и мочевого пузыря, склонность к мочевой инфекции, эректильную дисфункцию, ретроградную эякуляцию, аноргазмию, нарушение болевой иннервации яичек.

4. Поражение дыхательной системы: эпизоды апноэ, гипервентиляции, снижение выработки сурфактанта.

5. Нарушение функций зрачка: уменьшение диаметра, замедление реакции на свет, нарушение сумеречного зрения, симптом Аргайлла–Робертсона (снижение реакции зрачка на свет при сохранении ее на конвергенцию).

6. Нарушение функции потовых желез: дистальный гипо- и ангидроз, гипергидроз при приеме пищи.

7. Нарушения терморегуляции.

8. Системные эндокринные расстройства: повышение порога секреции контринсулярных гормонов, бессимптомная гипогликемия, нарушение баланса гастроинтестинальных гормонов, изменения реакции эндотелия на гормоны-регуляторы АД, неадекватная продукция предсердного натрийуретического фактора.

9. Прогрессирующее истощение (“диабетическую кахексию”).

Дифференциальный диагноз ДАН необходимо проводить со следующими заболеваниями:

• идиопатической ортостатической гипотензией;

• синдромом Шая–Дрейджера;

• болезнью Аддисона и гипопитуитаризмом;

• феохромоцитомой;

• гиповолемией;

• периферическими вегетативными невропатиями вследствие других причин (например, амилоидной невропатией, идиопатической автономной невропатией).

Для диагностики ДАН используют ряд тестов, в т. ч. исследование кардиоваскулярных рефлексов (5 стандартных тестов по D.J. Ewing) для выявления патологии ССС [12]:

• Изменение ЧСС при медленном глубоком дыхании (6 в одну минуту). Наблюдаемые в норме ускорение ЧСС на вдохе и урежение на выдохе исчезают по мере прогрессирования недостаточности парасимпатической иннервации сердца. Разница между минимальной и максимальной ЧСС в 10 ударов и менее свидетельствует о нарушении парасимпатической иннервации сердца (N > 15).

• Тест Вальсальвы. При повышении внутрилегочного давления (пациент натуживается при дыхании в мундштук, соединенный с манометром, с целью поддержания давления в спирометре на уровне 40 мм рт. ст. в течение 10–15 секунд) в норме ЧСС увеличивается с последующей компенсаторной брадикардией. При нарушении парасимпатической регуляции сердечной деятельности этот феномен не выявляется. Отношение величины максимального RR-интервала в первые 20 секунд после пробы к минимальному интервалу RR во время пробы менее 1,2 свидетельствует о наличии кардиальной автономной невропатии.

• Тест Шелонга (ортостатическая проба). Пациент спокойно лежит на спине в течение 10 минут, после чего измеряется АД. Затем пациент встает, и АД измеряется на 2-й, 4, 6, 8 и 10-й минутах. Падение систолического АД на 30 мм рт. ст. и более считается патологическим и свидетельствует о наличии кардиальной автономной невропатии с нарушением симпатической иннервации (N < 10 мм рт. ст.).

• Тест 30 : 15. Тест основан на учащении ЧСС при вставании с максимальным значением к 15-му удару с последующим урежением ритма с минимальным значением к 30-му удару. Отношение 15-го RR-интервала к 30-му с момента начала вставания при ортопробе ниже 1 является диагностическим критерием кардиальной автономной невропатии (N > 1,04).

• Проба с изометрической нагрузкой. При сжатии динамометра в течение 3 минут до трети максимальной силы руки отмечается подъем диастолического АД. Повышение диастолического АД менее чем на 10 мм рт. ст. говорит о кардиальной автономной невропатии с недостаточной симпатической иннервацией (N > 16 мм рт. ст.).

• Если говорить о безопасности вышеописанных тестов, можно отметить, что некоторые из них несут небольшой риск побочных эффектов. Так, тест Вальсальвы временно увеличивает внутригрудное, внутриглазное и внутричерепное давление, тем самым создавая небольшой риск внутриглазного кровоизлияния. Однако в литературе нет ни одного сообщения о случаях смерти во время тестирования и ни одной публикации о неблагоприятных явлениях, которые развивались бы после завершения тестирования. В большом исследовании DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) по использованию тестов на выявление вегетативной патологии в ССС у больных СД (исследовали 1441 пациента с СД1 в 29 центрах со средней продолжительностью болезни 6,5 года) не было описано ни одного случая осложнений после диагностических процедур [2].

В зависимости от результатов тестирования предлагается классифицировать поражение ССС по степени тяжести:

• Ранняя стадия (аномалии выявляют только при проведении теста по изменению ЧСС при медленном глубоком дыхании).

• Промежуточная стадия (выявляют аномальный ответ на тест Вальсальвы).

• Тяжелая стадия (наличие ортостатической гипотензии).

Зарубежные авторы для повторного тестирования вегетативных функций ССС рекомендуют использовать три теста:

• изменение частоты сердечных сокращений, в ответ – глубокое дыхание;

• тест Вальсальвы;

• ортостатическую пробу [13].

Использование данных тестов считается достаточным для выявления раннего, субклинического вегетативного поражения. На конференции в Сан-Антонио (1998) они предложены в качестве стандарта для диагностики ДАН, но в бoльшей степени это относится к патологии ССС [14].

На сегодняшний день нет стандартизированных методов обследования, которые можно применять в рутинной клинической практике для тестирования функции потоотделения, зрачковых нарушений, функций мочеполовой системы и ЖКТ. В связи с этим предлагается широкий круг обследований при обнаружении патологии в той или иной системе для определения причины страдания и проведения дифференциального диагноза. Ниже описаны некоторые из них.

Оценка функций ЖКТ очень важна, особенно для пациентов с трудностями контроля уровня глюкозы в крови, т. к. даже при незначительном гастропарезе существуют проблемы транспортировки питательных веществ и, следовательно, нарушается взаимодействие глюкозы и инсулина, что в свою очередь приводит к значительным колебаниям уровня глюкозы и внезапным эпизодам послеобеденной гипогликемии.

Диагностика при подозрении на диабетический гастропарез может включать следующие методы:

• оценку анамнеза в отношении приема антихолинергических, психотропных препаратов;

• гастродуоденоскопию для обнаружения механического препятствия;

• сцинтиграфию для оценки моторики желудка (уровень глюкозы в крови должен быть нормальным во время тестирования, потому что гипергликемия снижает двигательную функцию желудка).

Запоры являются наиболее распространенным осложнением со стороны ЖКТ, эта проблема затрагивает почти 60 % пациентов с СД. Диагностические процедуры при запорах могут включать аноректальную манометрию для оценки тонуса сфинктера, оценку времени прохождения по толстокишечному сегменту рентгеноконтрастных маркеров, которые дают пациенту перорально, гинекологический осмотр женщин с тщательным бимануальным исследованием, исследование кала на скрытую кровь.

При диарее у больных СД необходим тщательный сбор анамнеза с выяснением возможных причин диареи, в т. ч. ятрогенных. Выясняют, принимал ли пациент лактозу или такие препараты, как бигуаниды, ингибиторы α-глюкозидазы, тетрагидролипстатин, были ли недавно путешествия или диарея у членов семьи, не было ли злоупотребления алкоголем, а также наличие у пациента панкреатита и желчекаменной болезни. Проводят обследование на наличие яиц глистов и патогенной кишечной флоры. Исследуют концентрацию витамина В12 и фолиевой кислоты в крови [3].

В целом, если говорить о ДАН, можно отметить следующее:

• Ни возраст, ни тип диабета не являются факторами, препятствующими возникновению ДАН (эту патологию обнаруживают как у молодых лиц с впервые выявленным СД1, так и у пожилых людей с впервые выявленным СД2) [7, 9].

• Недостаточный контроль гликемии играет главную роль в развитии и прогрессировании ДАН [15].

• Интенсивная терапия может затормозить развитие ДАН (это определяют по динамике значений при выполнении вегетативных функциональных тестов) или замедлить ее прогрессирование [2].

• Субклиническая автономная невропатия может быть выявлена уже на ранней стадии при использовании вегетативных функциональных тестов [15].

• Необходимо учитывать связь между наличием вегетативной патологии ССС и диабетической нефропатией, что в свою очередь способствует высокой смертности среди больных СД [5].

Главным в профилактике и замедлении развития ДАН несомненно, является достижение и поддержание нормальных значений уровня глюкозы крови либо значений, максимально приближенных к нормальным.

Диабетическая невропатия развивается в результате неферментативного взаимодействия глюкозы с белками, нуклеотидами и липидами, что приводит к образованию конечных продуктов избыточного гликирования – AGEs (advanced glycation endproducts), которые принимают участие в нарушении нейрональной интеграции, репаративных механизмов и аксонального транспорта [16]. Главной характеристикой AGEs является их способность взаимодействовать с белками, повреждая их структуру, что приводит к функциональным нарушениям (например, в митохондриях, мембранах и компонентах сосудистой стенки). В нервной системе повреждается структура миелина и тубулина. Взаимодействие AGEs с клеточными рецепторами вызывает активацию прооксидантных и провоспалительных факторов.

В условиях гипергликемии AGEs аккумулируются в периферических нервах, а применение препаратов, способствующих снижению образования AGEs, улучшают нервную проводимость и восстанавливают нейрональное кровоснабжение [17]. Накоплению промежуточных продуктов обмена глюкозы препятствует тиаминзависимый фермент транскетолаза – энзим, редуцирующий пентозофосфатный путь метаболизма глюкозы. Введение тиамина позволяет значительно увеличивать активность этого фермента. Известно, что тиамин ингибирует продукцию AGEs [18, 19]. Это очень важный факт, т. к. у больных СД1 и СД2 (примерно у 75 %) обнаружено уменьшение содержания тиамина в плазме, что связано с увеличением клиренса тиамина. Выявлена взаимосвязь его дефицита с развитием диабетических осложнений [20].

С учетом вышесказанного, пациентам с ДАН целесообразно назначение тиаминсодержащих препаратов. К таким лекарственным средствам относится отечественный препарат Тригамма, который содержит в одной ампуле 2 мл для внутримышечного введения тиамина гидрохлорид (100 мг), пиридоксина гидрохлорид (100 мг), цианокобаламин (1 мг), лидокаина гидрохлорид (20 мг). Содержание других витаминов группы В кроме тиамина усиливает положительный эффект препарата, т. к. данные витамины объединяет высокая значимость для нормального функционирования нервной ткани. Входящий в состав препарата лидокаин минимизирует болевые ощущения от инъекции, способствуя приверженности пациентов лечению.

Тиамин (витамин B1) необходим для окислительного декарбоксилирования кетокислот (пировиноградной и молочной), синтеза ацетилхолина, он участвует в углеводном обмене и связанных с ним энергетическом, жировом, белковом, водно-солевом обменах, оказывает регулирующее воздействие на трофику и деятельность нервной системы.

Пиридоксин (витамин В6) играет важную роль в обмене веществ, он необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы, участвует в синтезе нейромедиаторов. В фосфорилированной форме обеспечивает процессы декарбоксилирования, переаминирования, дезаминирования аминокислот, участвует в синтезе белков, ферментов, гемоглобина, простагландинов, обмене серотонина, катехоламинов, глутаминовой кислоты, гамма-аминомасляной кислоты, гистамина, улучшает использование ненасыщенных жирных кислот, снижает уровень холестерина и липидов в крови, улучшает сократимость миокарда, способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму. Физиологической функцией витаминов В1 и В6 является потенцирование действия друг друга, проявляющееся в положительном влиянии на нервную, нервно-мышечную и СС системы.

Цианокобаламин (витамин В12) участвует в синтезе миелиновой оболочки, стимулирует гемопоэз, уменьшает болевые ощущения, связанные с поражением периферической нервной системы, стимулирует нуклеиновый обмен через активацию фолиевой кислоты [21].

Назначают Тригамму внутримышечно глубоко по 2 мл ежедневно в течение 5–10 дней с переходом в дальнейшем на более редкие инъекции (2–3 раза в неделю в течение 2–3 недель).

Диабетическая автономная невропатия является распространенным и очень серьезным осложнением у людей, страдающих СД. Наличие данной патологии ухудшает качество жизни пациента, нарушает повседневную активность, приводит к летальным исходам. Поэтому важна как можно более ранняя диагностика ДАН с применением неинвазивных и высокоинформативных тестов, которые должны стать неотъемлемой частью рутинного клинического исследования больных СД.

Список литературы

1. Valensi P, Huard JP, et al. Factors involved in cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients. J Diabetes Complicat 1997;11:180–87.

2. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Diabetologia 1998;41:416–23.

3. Vinik AI, Erbas T. Recognizing and treating diabetic autonomic neuropathy. Cleve Clin J Med2001;68:928–30.

4. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993;43:817–24.

5. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care2003;26:1553–79.

6. Neil HA, Thompson AV, John S, et al. Diabetic autonomic neuropathy: the prevalence of impaired heart rate variability in a geographically defined population. Diabet Med 1989;6:20–4.

7. Ziegler D, Gries FA, Spuler M, Lessmann F. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy Multicenter Study Group: The epidemiology of diabetic neuropathy. J Diabetes Complicat 1992;6:49–57.

8. O’Brien IA, O’Hare JP, Lewin IG, Corrall RJ: The prevalence of autonomic neuropathy in insulin-dependent diabetes: a controlled study based on heart rate variability. Q J Med 1986; 61:957–67.

9. Verrotti A, Chiarelli F, Blasetti A, Morgese G. Autonomic neuropathy in diabetic children. JPaediatrChildHealth 1995;31:545–48.

10. Филиппов Ю.А. Гастроэнтерологические нарушения при диабетической невропатии // Врач 2011. № 4. С. 96–101.

11. Duchen LW, Anjorin A, Watkins PJ, Mackay JD. Pathology of autonomic neuropathy in diabetes mellitus. Ann Intern Med 1980;92:301–3.

12. Ewing DJ, Martyn CN, Young RJ, Clarke BF. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care 1985;8:491–98.

13. Young MJ, Marshall A, Adams JE, et al. Osteopenia, neurological dysfunction, and the development of charcot neuroarthropathy. Diabetes Care 1995;18:34–8.

14. БалаболкинМ.И., ЧернышоваТ.Е., ТрусовВ.В., ГурьеваИ.В. Диабетическаяневропатия: патогенез, диагностика, классификация, прогностическоезначение, лечение: Учебно-методическоепособие. М., 2003. 105 с.

15. Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: prognosis, diagnosis and treatment. Diabetes Metab Rev 1994;10:339–83.

16. Ryle C, Donaghy M. Non-enzymatic glycation of peripheral nerve proteins in human diabetics. J Neurol Sci 1995;129(1):62–8.

17. Peppa M, Uribarri J, Vlassara H. Glucose, Advanced Glycation End Products, and Diabetes Complications: What Is New and What Works. Clinical Diabetes 2003;21(4):186–87.

18. Booth AA, Khalifah RG, Hudson BG. Thiamine pyrophosphate and pyridoxamine inhibit the formation of antigenic advanced glycation end-products: comparison witn aminoguanidine. Biochem Biophys Res Comm 1996;220:113–19.

19. M la Selva, et al. Thiamine corrects delayed replication and decreased production of lactate and advanced glycation endproducts in bovine retinal and umbilical vein endothelial cells cultured under high-glucose conditions. Diabetologia1996;39:1263–68.

20. Thornalley P, Babaei-Jadidi R, Al Ali H, et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease. Diabetologia 2007;50(10):2164–70.

21. Котова О.В. Использование лечебных доз нейротропных витаминов в комплексном лечении неврологических заболеваний // Новая аптека 2008. № 11. С. 26–8.

Об авторах / Для корреспонденции

Котова Ольга Владимировна – кандидат медицинских наук, врач-невролог, старший научный сотрудник отдела патологии вегетативной нервной системы НИЦ ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ. E-mail: ol_kotova@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь