Диагностическая значимость α-1-микроглобулина в развитии преждевременных родов

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.1.81-85

04.02.2019
10

Научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России

Цель исследования. Изучить компоненты соединительной ткани α-1-микроглобулин и люмикан и соединения, участвующие в их метаболической активации при преждевременных родах.
Материал и методы. Материалом для исследования служила полученная в I периоде родов сыворотка крови у 89 рожениц (42 с преждевременными и 47 – со своевременными родами), в которой определяли содержание компонентов соединительной ткани: люмикана, α-1-микроглобулина, Tlr-4 (толл-подобный рецептор-4,) рецептора инсулина, ФНО-α иммуноферментным методом.
Результаты. Изменения структуры соединительной ткани в результате повышения содержания α-1-микроглобулина и ее уплотнение вследствие модификации люмикана, как и сгущение (в случае крови), лежат в основе нарушения инвазии трофобласта и снижения плодово-маточного кровотока.
Заключение. Повышение уровня α-1-микроглобулина в крови рожениц в 34 недели может служить предиктором прогнозирования преждевременных родов.

Неблагоприятная демографическая ситуация в нашей стране усугубляется увеличением детской смертности, обусловленной рождением маловесных детей в случае преждевременных родов, на протяжении последних десятилетий достигающих 20% [1–3].

Установлено, что преждевременные роды – результат не одной, а многих причин, приводящих к несвоевременному усилению маточной активности. Суммарное действие многих биоактивных компонентов [4] реализует данный процесс, причем повышение стимуляторов или снижение продукции любого из ее ингибиторов может обусловить развитие преждевременных родов [5]. Особый интерес возникает в случае нарушения продукции биоактивных веществ – составных частей соединительной ткани, ввиду значимости ее для организма человека (масса тела человека состоит более чем на 50% из соединительной ткани). Одной из частных ее функций является регуляторная (влияние на деятельность других тканей посредством входящих в ее состав биологически активных веществ). Прежде всего, это α-1-микроглобулин и люмикан. Рост продукции α-1-микроглобулина является препятствием к внедрению цитотрофобласта в спонгинозный слой эндометрия, в результате чего нарушается формирование полноценного трофобласта [6]. Другой компонент соединительной ткани люмикан оказывает существенное влияние на ее плотность.

Известно, что преждевременные роды вызывают модификацию воспалительного ответа, связанного с нарушением в регуляции системы TlR4 (толл – подобный рецептор), одного из факторов врожденного иммунитета. Связываясь с липополисахаридами мембран инфекционного агента, TlR4 приводит к образованию комплексов, ингибирующих ген ГЛЮТ-4 (глюкозо-транспортный белок). Модификация системы TlR4 обусловливает усиление продукции ФНО-α (фактор некроза опухоли-альфа), который является важным показателем воспалительного процесса. В тоже время рецептор инсулина в течении гестации играет существенную роль в биохимических процессах, обеспечивая метаболическую связь инсулина с ГЛЮТ-4.

Целью исследования явилось изучение в сыворотке крови рожениц с преждевременными родами компонентов соединительной ткани α-1-микроглобулина, люмикана и соединений, участвующих в их метаболической активации.

Материал и методы исследования

Материалом для исследования служила полученная в I периоде родов сыворотка крови, в которой определяли содержание α-1-микроглобулина, TlR-4, рецептора инсулина, люмикана и ФНО - α.

Общеклиническое обследование осуществлялось в соответствии с действующим приказом: Приказ МЗ РФ от 12 ноября 2012 г. № 572 н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю акушерства и гинекологии за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий». Всем роженицам выполнялась ультразвуковая плацентография. Исследование проводили при помощи ультразвуковых аппаратов с цветным допплеровским картированием, используя конвексный электронный датчик с диапазоном частот 3,5–6,5 MHZ. Диагноз преждевременных родов уточнялся с помощью трансвагинального УЗИ с измерением длины шейки матки и дилатацией внутреннего зева трансвагинальным датчиком (5 MHZ) (Aloka 1400, TOSHIBA (Eccocee)) SSA–340A (Япония).

Для определения биохимических соединений (α-1-микроглобулин, люмикан, рецептор инсулина, Tlr-4, ФНО-α) использованы иммуноферментные методы, основанные на чувствительном «сэндвич» анализе. Для определения люмикана и Tlr-4 пользовались наборами фирмы Uscnk Life Science Inc.; для определения α-1-микроглобулина – наборами фирмы Immundiagnostik; рецепторов инсулина – наборами фирмы BCM Diagnostics. Определение уровня ФНО-α проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа. Количественную оценку всех изученных соединений проводили наборами указанных фирм на многофункциональном программируемом счетчике для иммунологических исследований с компьютером и программным обеспечением Multilabel Counter Victor-2 1420 (Финляндия), иммуноферментном анализаторе TECAN Sunrise (Австрия), автоматическом анализаторе Immulite 2000xp (Германия).

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью лицензионного пакета программ Statistica (версия 5.1. фирмы Sat. Soft. Inc. и Excel – 2002). Для оценки статистической значимости использовали критерий Стьюдента (t – критерий) и непараметрический критерий Манна – Уитни (И – критерий). Достоверными считались различия при р<0,05.

Результаты исследования и обсуждение

В исследование включены 89 женщин в возрасте 20–39 лет в сроке беременности 34–40 недель. Данные женщины были разделены на 2 группы. Первую группу составили 42 пациентки с преждевременными родами в 34–37 недель; 47,1% первой группы были от 25 до 29 лет, от 30 до 34 – 30,9% , 35–39 лет – 22%. Контрольная группа представлена 47 женщинами с физиологическим течением беременности и родов (25–29 лет – 31%, 30–34 года – 31,9%). Из изложенного следует, что в I и II группу вошли женщины в одинаковом возрастном интервале. При этом первородящие женщины составили основную часть обследованных беременных (I группа – 60,8%; II группа – 39,2%).

При анализе анамнестических данных выявлено, что у пациенток I группы неразвивающаяся беременность встречалась в 2 раза чаще, чем в контрольной группе. Структура перенесенных гинекологических заболеваний органов малого таза в анамнезе демонстрирует более частую их встречаемость у женщин с преждевременными родами в 33–36 недель, которые произошли на фоне вагинита и дисбиоза.

Экстрагенитальные заболевания у 37 женщин I группы представлены в основном заболеваниями эндокринной системы. – 87,4%, ВДКН (врожденная дисфункция коры надпочечников) – 4,7%, гипокортицизм – 2,3%, СПКЯ (синдром поликистозных яичников) – 23,8%, сахарный диабет – 14,2%, заболевания щитовидной железы – 14,2%. Причем чаще всего имели место СПКЯ и заболевания щитовидной железы.

В структуре осложнений гестации лидирующее положение занимает угроза прерывания беременности (57,1%), ФПН отмечена у 42,8% женщин, анемия – в 19% случаев, следующая позиция характерна для многоводия – 16,6%, преэклампсия – у 6 (14,2%).

При сравнительном анализе осложнений, возникших в родах, выявлено, что основная доля всех осложнений приходится на преждевременное излитие околоплодных вод. У пациенток I группы оно достигало 59,5%. Родоразрешение кесаревым сечением у этих рожениц было проведено в двух случаях (4,25%), в контрольной группе – также в двух (4,76%).

Оценка состояния детей показала, что в группе сравнения 97,8% детей родились зрелыми с оценкой по шкале Апгар 8–10 баллов. Масса тела 2970–3590 г. У 5 (11,9%) детей I группы отмечалась морфофункциональная незрелость, масса тела новорожденных была в пределах 2050–2510г.

Полученные результаты биохимических исследований представлены в таблице.

Результаты исследования свидетельствуют о значительном росте содержания в крови TlR-4 (в 7,5 раза) у рожениц с преждевременными родами по сравнению с контрольными данными (р=0,0000). Обращает на себя внимание и изменение в этих условиях уровня люмикана в 1,1 раза (р=0,0009), как и α-1-микроглобулина. Показатели важнейшего предиктора воспалительного процесса – ФНО-α [7] превышали в 1,36 раза (р=0,0000) значение, характерное для рожениц с физиологически протекающей беременностью и своевременными родами. Что касается рецептора инсулина, то его значения при преждевременных родах соответствовали контрольным данным. В результате взаимодействия инсулина с его рецептором, находящимся на клеточной мембране, образуется инсулин-рецепторный комплекс, который обеспечивает метаболическую связь с ГЛЮТ-4. Сохранение нативности рецептора дает основание полагать, что в процессе гестации такая ситуация носит компенсаторный характер, позволяющий поддерживать энергетический обмен на необходимом уровне, путем транспорта глюкозы ко всем органам и тканям.

Полученные данные, касающиеся TlR-4 (высокий уровень) свидетельствуют о том, что, очевидно, в данном случае существующая метаболическая взаимосвязь TlR-4 и ФНО-α (TlR-4 активирует синтез ФНО-α) [8], находит свое отражение в увеличении синтеза ФНО-α. Доказано, что повышенный уровень ФНО-α играет значимую диагностическую роль в наличии воспалительного процесса. Это дает основание сделать заключение о существовании на системном уровне у рожениц с преждевременными родами воспалительного процесса.

При этом необходимо отметить высокий уровень в крови TlR-4 у данных рожениц, который, как известно, наряду с активацией синтеза ФНО-α является мощным индуктором внутриклеточных сигнальных путей [9]) и антибактериальной защиты организма [10]). В связи с чем, по-видимому, увеличение содержания TlR-4 в сыворотке крови рожениц этой группы можно считать и компенсаторным фактором.

Особое внимание приобретает изменение уровней компонентов соединительной ткани α-1-микроглобулина и люмикана, значение которых у пациенток с преждевременными родами играют важнейшую роль в развитии этой патологии. Так, повышение α-1-микроглобулина, очевидно играет патогенетическую роль в развитии преждевременных родов [6, 11]. Обусловлено это тем, что рост продукции α-1-микроглобулина является препятствием к внедрению цитотрофобласта в спонгинозный слой эндометрия и, как следствие, ограничивается рост трофобласта [11]. В этих условиях имела место модификация другого компонента соединительной ткани – люмикана. В данном случае, можно полагать, что повышенный уровень кератинсульфатного протеогликана оказывал существенное влияние на структуру соединительной ткани, повышая ее плотность, в том числе и соединительной ткани, какой также является кровь. В последнем случае, по-видимому, происходит ее сгущение.

Изменения структуры соединительной ткани в результате повышения содержания α-1-микро­глобулина и ее уплотнение вследствие модификации люмикана, как и сгущение (в случае крови), несомненно, лежат в основе метаболических изменений данной ткани в мышечном слое матки, обусловливая нарушение инвазии трофобласта и снижение плодово-маточного кровотока. Такой характер изменений биоактивных компонентов соединительной ткани позволяет предполагать наличие определенной роли нарушения продукции α-1-микроглобулина в развитии плацентарной недостаточности, которая является одним из показателей данного осложнения беременности, диагностическим критерием чего является повышение α-1-микроглобулина [12, 13]. При этом Н.В. Стародубцева [14] подчеркивает, что нарушение инвазии трофобласта лежит в основе развития преэклампсии, сочетающейся с патологическим плодово-маточным кровотоком. В этих условиях отмечено наиболее частое осложнение гестации: угроза прерывания беременности имела место у 86% рожениц и ФПН – у 42,2 %, что в 22 раза чаще, чем у пациенток контрольной группы.

Интересным представляется тот факт, что предшественником α-1-микроглобулина является бикунин, который при преждевременных родах секретируется в околоплодные воды без предварительного расщепления, тем самым, обусловливая значительный рост α-1-микроглобулина [11].

В тоже время, распределение в организме α-1-микроглобулина в различных тканях, в том числе и крови, связывают с защитной и противовоспалительной ролью. Особого внимания заслуживает изменение α-1-микроглобулина как белка, способного нарушать плодово-маточный кровоток вследствие модификации формирования плаценты.

Заключение

Резюмируя результаты исследования, можно заключить, что модификация продукции α-1-микроглобулина и люмикана, которая находит отражение в повышении содержания данных компонентов соединительной ткани в крови рожениц, является одним из начальных повреждений, приводящих к нарушению инвазии трофобласта в спонгинозный слой эндометрия и плодово-маточного кровообращения.

Выявленная активация метаболической взаимосвязи TlR-4 и ФНО-α свидетельствует о наличии воспалительного процесса на системном уровне, обусловливающего модификацию компонентов соединительной ткани (α-1-микроглобулина и люмикана), приводящего к нарушению инвазии трофобласта в спонгинозный слой эндометрия и развитию фетоплацентарной недостаточности.

Повышение уровня α-1-микроглобулина в крови роженицы может служить предиктором прогнозирования преждевременных родов.

Установленный уровень рецептора инсулина в сыворотке крови у женщин с преждевременными родами свидетельствует о сохранении энергетического уровня организма и носит компенсаторный характер.

Анамнестические данные свидетельствуют о наличии у большинства наблюдаемых женщин неразвивающейся беременности и заболеваний органов малого таза, а также экстрагенитальных заболеваний – чаще эндокринных: СПКЯ и заболеваний щитовидной железы. Последнее диктует необходимость своевременной коррекции имеющихся заболеваний.

Список литературы

  1. Селихова М.С., Кузнецова О.А., Вдовин С.В., Дмитриенко Г.В. Роль эндоксемии и механизмов врожденного иммунитета в патогенезе неразвивающейся беременности. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2012; 1: 17-20.
  2. Погорелова Т.Н., Гунько В.О., Линде В.А. Протеомные маркёры программирования преждевременных родов. Российский вестник акушера-гинеколога. 2016; 16(2): 18-22.
  3. Ковалёв В.В., Цывьян П.Б., Миляева Н.М., Лукин О.Н., Проценко Ю.Л. Физиологические основы регуляции сократительной активности матки. Акушерство и гинекология. 2010; 3: 10-3.
  4. Дегтярёва А.С., Никашина А.А., Крукиер И.И., Кухта О.И. Дисбаланс в системе цитокинов плаценты и плодных оболочек при самопроизвольном прерывании беременности в ранние сроки и преждевременных родах. Российский иммунологический журнал. 2015; 9(1-1): 49-50.
  5. Погорелова Т.Н., Куценко И.И., Бутова О.А., Гунько В.О., Никашина А.А., Аллилуев И.А. Белки-маркеры метаболических и функциональных нарушений при осложнённой гестации. Современные проблемы науки и образования. 2016; 6: 42.
  6. Pogorelova T.N., Gunko V.O., Linde V.A., Krukier I.I., Nikashina A.A., Drukker N.A., Alliluev I.A. Regulation of redox status in placenta in case of physiological pregnancy and complicated pregnancy. FEBS J. 2015; 282 (Suppl.1: 40th FEBS congress - The biochemical basis of life. Berlin, Germany July 4-9, 2015): 120.
  7. Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В., Морозова И.А. Эффективность и безопасность ситаглиптина: доказательная база для клинического применения и перспективы. Поликлиника. 2015; 1-2: 63-70.
  8. Нефёдова Д.Д., Линде В.А., Левкович М.А. Иммунологические аспекты беременности (обзор литературы). Медицинский вестник Юга России. 2013; 4: 16-21.
  9. Verhelst K., Verstrepen L., Carpentier I., Beyaert R. Linear ubiquitination in NF-Kb signaling and inflammation: What we do understand and what we do not. Biochem. Pharmacol. 2011; 82(9): 1057-65.
  10. Стяжкина С.Н., Черненкова М.Л., Кривенко П.А., Гайлямова Л.И. Течение и исходы беременности у женщин с хроническим пиелонефритом. Современные проблемы науки и образования. 2015; 1-1: 1296.
  11. Гунько В.О., Погорелова Т.Н., Линде В.А. Протеомные исследования околоплодных вод – новый подход к поиску маркёров задержки роста плода. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2013; 4: 10-7.
  12. Герасимова Л.И., Васильева Э.Н., Денисова Т.Г., Драндров Г.Л. Комплексная терапия в профилактике первичной плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода. Практическая медицина. 2011; 6: 42-4.
  13. Серченя Т.С., Свиридов О.В. Альфа-1-микроглобулин человека, биомедицинские аспекты. Лечебное дело: научно-практический терапевтический журнал. 2011; 6: 69-78.
  14. Стародубцева Н.Л., Бугрова А.Е., Кононихин А.С., Вавина О.В., Широкова В.А., Наумов В.А., Гаранина И.А., Лагутин В.В., Попов И.А., Логинова Н.С., Ходжаева З.С., Франкевич В.Е., Николаев Е.Н., Сухих Г.Т. Возможность прогнозирования и ранней диагностики преэклампсии по пептидному профилю мочи. Акушерство и гинекология. 2015; (6): 46-52.

Поступила 01.02.2018

Принята в печать 02.03.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Друккер Нина Александровна, доктор биологических наук, доцент, главный научный сотрудник отдела медико-биологических проблем в акушерстве, гинекологии и педиатрии, Научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Адрес: 344012, Россия, г. Ростов-на-Дону, улица Мечникова 43. Телефон: 8 (863) 227-50-77. E-mail: n.drukker@yandex.ru
Дурницына Ольга Александровна, младший научный сотрудник отдела медико-биологических проблем в акушерстве, гинекологии и педиатрии ФГБУ РНИИАП Минздрава России. Адрес: 344012, Россия, Ростов - на-Дону, ул. Мечникова, 43. Телефон: 8 (863) 227-50-77. E-mail: doa-ozz@yandex.ru
Никашина Анастасия Александровна, кандидат биологических наук, научный сотрудник отдела медико-биологических проблем в акушерстве, гинекологии и педиатрии ФГБУ РНИИАП Минздрава России. Адрес: 344012, Россия, Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, 43. Телефон: 8 (863) 227-50-77. E-mail: laigash@yandex.ru
Селютина Светлана Николаевна, кандидат биологических наук, научный сотрудник отдела медико-биологических проблем в акушерстве, гинекологии и педиатрии ФГБУ РНИИАП Минздрава России. Адрес: 344012, Россия, Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, 43. Телефон: 8 (863) 227-50-77. E-mail: edu.center@rniiap.ru

Для цитирования: Друккер Н.А., Дурницына О.А., Никашина А.А., Селютина С.Н. Диагностическая значимость α-1-микроглобулина в развитии преждевременных родов. Акушерство и гинекология. 2019; 1: 81-5.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.1.81-85

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также