Диагностическая значимость оценки фенотипа лимфоцитов периферической крови женщин с привычным выкидышем

31.01.2015
1317

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Сравнение диагностической значимости тестов фенотипирования лимфоцитов периферической крови женщин с привычным выкидышем.
Материал и методы. Фенотип лимфоцитов определяли на 18–20 день менструального цикла у 70 пациенток с привычным выкидышем и у 15 фертильных женщин.
Результаты исследования. У женщин с привычным выкидышем значимо ниже содержание клеток с фенотипом СD4+CD25highCD127low/- , выше – с фенотипом CD3-CD8+, CD56+, CD3+CD56,16+, CD3-CD56,16+, ΣCD56,16+, CD200+, а также соотношение клеток с фенотипом CD200+и СD4+CD25highCD127low/-. Оценены чувствительность и специфичность тестов определения данных показателей.
Заключение. Тесты определения относительного и абсолютного содержания Трег, а также тест оценки соотношения относительного содержания клеток с фенотипом CD200+ и Трег обладают лучшими характеристиками диагностической значимости: одинаково высокой специфичностью (92,9%) и высокой чувствительностью (86,6; 83,3 и 90,9% соответственно). В дальнейших исследованиях предстоит изучить значимость данных тестов как маркеров эффективности проводимой иммунотерапии привычного выкидыша.

Самопроизвольный выкидыш – наиболее частое акушерское осложнение, возникающее на ранних сроках беременности. Причины спорадического самопроизвольного выкидыша чрезвычайно разнообразны и не всегда четко обозначены. Действие повреждающих факторов носит преходящий характер, не нарушая репродуктивную функцию женщины в будущем. Вместе с тем, в группе женщин, потерявших первую беременность, существует категория пациенток (2–5%), в последующем развивающих симптомокомплекс привычного выкидыша. Актуальность предотвращения привычных потерь беременности обусловлена не только возрастающим риском выкидышей при увеличении числа неудач, но и воздействием осложненного течения беременности на ранних сроках на перинатальные исходы. Так, было установлено, что женщины с привычным выкидышем в анамнезе составляют группу риска по реализации плацентарной недостаточности, ранних преждевременных родов, задержки роста плода, излития околоплодных вод при недоношенном сроке беременности, отслойкам плаценты во втором и третьем триместрах беременности. Результаты проведенного мета-анализа, обобщившего данные за 28 лет, убедительно показали, что пациентки с привычным выкидышем демонстрируют худшие перинатальные исходы по сравнению с общепопуляционными данными.

При исключении общеизвестных этиологических факторов привычных потерь беременности (генетических, анатомических, гормональных, инфекционных, аутоиммунных) остается категория супружеских пар с привычным выкидышем неясного генеза (идиопатическим привычным выкидышем). В настоящее время на основании многочисленных исследований в области иммунологии репродукции стало очевидно, что в развитии идиопатического привычного выкидыша ключевую роль играют аллоиммунные нарушения.

Установлено, что вероятность иммунологических нарушений в генезе привычного выкидыша увеличивается при многократных потерях беременностей [1]. Множество исследований было проведено с целью определения иммунологических маркеров, свидетельствующих о качестве ответа иммунной системы матери на антигены эмбриона отцовского происхождения [2].

Одним из направлений поиска иммунологических критериев прогноза развития беременности является оценка клеточных субпопуляций периферической крови [3]. Основное внимание привлекают маркеры цитотоксической функции клеток. Клетки с естественной киллерной активностью (НК-клетки) и фенотипом CD56+, CD16+, CD3-CD56,16+, CD3-CD8+ являются клетками врожденного иммунитета. Цитотоксические клетки, появляющиеся в эффекторной фазе иммунного ответа и имеющие фенотип CD3+CD8+ и CD3+CD56,16+, относят к клеткам адаптивного иммунитета.

Предполагается, что в генезе привычного выкидыша большую роль играет нарушение взаимодействий НК-клеток (CD56+, CD16+) и клеток адаптивного иммунитета. Однако, несмотря на довольно продолжительный период изучения НК-клеток периферической крови в генезе привычного выкидыша, значимость их оценки для прогноза ранней беременности остается невыясненной [4].

В основе реализации механизмов толерантности рассматривалось участие различных типов клеток, однако ведущая роль, по всей видимости, принадлежит Т-клеткам с фенотипом CD4+CD25+ и внутриклеточной экспрессией фактора Foхр3+ – Т-регуляторным клеткам (Трег) [5, 6]. Многие авторы дефицит именно Трег-клеток связывают с развитием привычного выкидыша [7].

Считается, что в формировании адекватного ответа иммунной системы матери на антигены плода отцовского происхождения важная роль принадлежит толерогенной молекуле СD200. В результате взаимодействия CD200 с рецепторами как дендритных клеток, так и НК-клеток в них индуцируется секреция индоламиндиоксигеназы, и они приобретают способность посредством продукции трансформирующего фактора роста-b (ТФР-b) стимулировать генерацию Т-регуляторных клеток и, соответственно, индуцировать формирование специфической периферической толерантности [8–11].

В последнее время в иммунологии репродукции активно исследуются механизмы функционирования естественных Трег-клеток. В качестве основы иммунорегуляции беременности рассматривают уже не парадигму Th1/Th2-ответа (Т-хелперов 1-го и 2-го классов), а парадигму Th1/Th2/Th17/Tрег-клеток [12].

Однако до сих пор особенности фенотипа лимфоцитов периферической крови у женщин с привычным выкидышем неясного генеза остаются неизученными, отсутствуют данные о маркерах формирования толерантности в раннем гестационном периоде. В качестве иммунологических маркеров генеза привычного выкидыша рассматривались субпопуляции лимфоцитов с различным фенотипом, но сравнение диагностической значимости их определения при привычным в...

Список литературы

1. Carp Howard J.A., ed. Reccurent pregnancy loss: causes, controversies and treatment. Informa UK Ltd.; 2007. 290 p.
2. Farquharson R.G., Mary D. Stephenson M.D., eds. Early pregnancy. Cambridge University Press; 2012.
3. Lee S.K., Na B.J., Kim J.Y., Hur S.E., Lee M., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. Determination of clinical cellular immune markers in women with recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 70(5): 398-411. doi: 10.1111/aji.12137.
4. Chaouat G. Inflammation, NK cells and implantation: friend and foe (the good, the bad and the ugly?): replacing placental viviparity in an evolutionary perspective. J. Reprod. Immunol. 2013; 97(1): 2-13.
5. Williams Zev. Inducing tolerance to pregnancy. N. Engl. J. Med. 2012; 367(12):1159-61.
6. Zenclussen A.C. Regulatory T cells in pregnancy. Springer Semin. Immunopathol. 2006; 28: 31-9.
7. Saito S., Shima T., Nakashima A., Shiozaki A., Ito M., Sasaki Y. What is the role of regulatory T cells in the success of implantation and early pregnancy? J. Assist. Reprod. Genet. 2007; 24(9): 379-86.
8. Vacca P., Cantoni C., Vitale M., Prato C., Canegallo F., Fenoglio D. et al. Crosstalk between decidual NK and CD14+ myelomonocytic cells results in induction of Tregs and immunosuppression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107(26): 11918-23.
9. Trabanelli S., Ocadlikova D., Evangelisti C., Parisi S., Curti A. Induction of regulatory T cells by dendritic cells through indoleamine 2,3-dioxygenase: a potent mechanism of acquired peripheral tolerance. Curr. Med. Chem. 2011; 18(15): 2234-9.
10. Clark D.A., Wong K., Banwatt D., Chen Z., Liu J., Lee L. et al. CD200-dependent and nonCD200-dependent pathways of NK cell suppression by human IVIG. J. Assist. Reprod. Genet. 2008; 25(2-3): 67-72.
11. Clark D.A. Cell surface CD200 may predict efficacy of paternal mononuclear leukocyte immunotherapy in treatment of human reccurent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol. 2009; 61: 75-84.
12. Saito S., Nakashima A., Shima T. Future directions of studies for recurrent miscarriage associated with immune etiologies. J. Reprod. Immunol. 2011; 90(1): 91-5.
13. Raghupathy R. The immune system in pregnancy: Friend or foe? Kuwait Med. J. 2009; 41(2): 93-102.
14. Yang H., Qiu L., Chen G., Ye Z., Lü C., Lin Q. Proportional change of CD4+CD25+ regulatory T cells in decidua and peripheral blood in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. Fertil. Steril. 2008; 89(3): 656-61.
15. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. Руководство для практикующих врачей. М.: МИА; 2011. 516 с.
16. Посиссева Л.В., Малышкина А.И., Бойко Е.Л., Сотникова Н.Ю., Перетятко Л.П., Фетисова И.Н. Реабилитация репродуктивного здоровья супружеских пар с невынашиванием беременности. Иваново: Изд-во Иваново; 2008. 240 с.
17. Kwak-Kim J., Park J.C., Ahn H.K., Kim J.W., Gilman-Sachs A. Immunological modes of pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immun. 2010; 63: 611-23.
18. Zenclussen A.C., Gelof K., Zenclussen M.L., Ritter T., Kotsch K., Leber J., Volk H.D. Abnormal T-cell reactivity against paternal antigens in spontaneous abortion: adoptive transfer of pregnancy-induced CD4+ CD25+ T regulatory cells prevents fetal rejection in a murine abortion model. Am. J. Pathol. 2005; 166: 811-22.
19. Shou Z., Xu Y., Xiao H., Zhou Q., Cai J., Yang Y. et al. The effect of pregnancy on paternal skin allograft survival. Sci. China C Life Sci. 2009; 52(11): 1011-5.
20. Saito S., Sasaki Y., Sakai M. CD4+CD25+high regulatory T-cells in human pregnancy. J. Reprod. Immunol. 2005; 65(2): 111-20.
21. Somerset D.A., Zheng Y., Kilby M.D., Sansom D.M., Drayson M.T. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+ CD4+ regulatory T-cell subset. Immunology. 2004; 112(1): 38-43.

Об авторах / Для корреспонденции

Л.В. Кречетова – ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Н.А. Хачатрян – аспирант, 2-е отделение акушерское патологии беременности ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Н.К. Тетруашвили – ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
В.В. Вторушина – ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Е.О. Степанова – ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
М.А. Николаева – ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Г.Т. Сухих – ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь