Диагностическая значимость определения уровня внеклеточной фетальной ДНК у беременных с преэклампсией и задержкой роста плода

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.8.144-149

01.09.2019
31

1) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия; 2) ФГБУН «Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова» Российской академии наук, Москва, Россия

Цель. Оценить диагностическую значимость определения внеклеточной фетальной ДНК в плазме крови беременных с преэклампсией и задержкой роста плода.
Материалы и методы. В ходе исследования изучены образцы плазмы крови 55 женщин. Беременные были разделены на группы: группу 1 составили 17 беременных с преэклампсией и задержкой роста плода, группу 2 – 19 пациенток с подтвержденным диагнозом преэклампсии без задержки роста плода, группу 3 – 19 женщин с физиологическим течением беременности. У всех пациенток с использованием метода количественной полимеразной цепной реакции измеряли уровень внеклеточной фетальной ДНК в плазме крови путем определения концентрации гиперметилированной части гена RASSF1A.
Результаты. Выявлено, что уровень внеклеточной фетальной ДНК у беременных с преэклампсией и задержкой роста плода (284 ГЕ/мл при нарушениях фетоплацентарного кровотока по данным допплерометрии; 339 ГЕ/мл при отсутствии нарушений фетоплацентарного кровотока) достоверно выше по сравнению с группой беременных с преэклампсией (79 ГЕ/мл) и группой условно здоровых беременных (25 ГЕ/мл). Показано, что уровень внеклеточной фетальной ДНК у беременных с преэклампсией и задержкой роста плода без нарушений фетоплацентарного кровотока является показателем задержки роста плода при пороговом значении 201 ГЕ/мл с чувствительностью 80% и специфичностью 89%.
Заключение. Полученные результаты указывают на возможность использования количественного определения уровня внеклеточной фетальной ДНК в плазме крови для выявления группы риска по развитию задержки роста плода у беременных с преэклампсией. Количественное определение уровня внеклеточной фетальной ДНК в совокупности с другими методами оценки состояния плода может помочь в выборе оптимальных сроков и методов родоразрешения для улучшения перинатальных исходов.

Преэклампсия (ПЭ) и задержка роста плода (ЗРП) являются актуальными проблемами акушерства и занимают одно из ведущих мест в структуре перинатальной заболеваемости и смертности [1, 2]. Единые механизмы развития данных осложнений беременности могут приводить к развитию ЗРП у беременных с ПЭ. Несмотря на то что на данный момент нет однозначных представлений об этиологии и патогенезе ПЭ и ЗРП, предполагается, что центральную роль в их развитии играет недостаточность плаценты [3], в основе которой лежит неполноценная инвазия вневорсинчатого хориона. Неполное преобразование спиральных артерий приводит к сохранению их способности отвечать на вазоконстрикторные агенты и вызывает снижение маточно-плацентарной перфузии [4, 5], что приводит к усиленной скорости материнского кровотока и развитию оксидативного стресса [6]. Данные изменения приводят к нарушению кровотока в системе «мать-плацента-плод». Для оценки резистентности маточно-плацентарного кровотока и выявления групп риска по развитию ПЭ и ЗРП в настоящее время применяют допплерометрию маточных артерий [7, 8]. Для оценки динамики роста плода используют ультразвуковую фетометрию с расчетом предполагаемой массы плода, согласно распространенным формулам S. Warsof, F. Hadlock, В.Н. Демидова [9–12]. Для оценки фетоплацентарного кровотока используется сканирование кровотока артерии пуповины, которое играет важную роль в тактике ведения беременных с ЗРП [13–16]. Однако чувствительность и специфичность данных методов недостаточны для точного прогнозирования перинатальных исходов [16]. В связи с вышеизложенным, ЗРП в 75% случаев диагностируется постнатально [11].

Таким образом, актуальным остается вопрос поиска новых диагностических тестов, обладающих достаточной чувствительностью и специфичностью, которые обеспечивали бы не только раннюю диагностику ЗРП, но и позволяли своевременно выявить группы риска по развитию данного осложнения беременности. Обнаружение внеклеточной фетальной ДНК (фДНК) в плазме и сыворотке крови беременных способствовало дальнейшему изучению последнего как потенциального маркера для неинвазивной диагностики акушерских осложнений [17–19]. Биологические процессы, лежащие в основе попадания внеклеточной фДНК в материнский кровоток, остаются неясными. При этом наиболее вероятной причиной рассматриваются апоптоз и некроз клеток трофобласта. Таким образом, внеклеточная фДНК представляет собой фрагменты ДНК плода и плаценты, циркулирующие в межклеточной среде организма [20]. Для отделения фДНК от общей, перспективным представляется использование гена опухолевого супрессора RASSF1A (Ras association domain family 1A), который гиперметилирован в плаценте и гипометилирован в материнской клетке крови [19, 21]. Следовательно, количественная оценка уровня фДНК в материнской плазме может быть актуальной в качестве нового маркера для неинвазивной пренатальной диагностики акушерских осложнений.

Ц...

Список литературы

  1. Макаров И.О., Юдина Е.В., Боровкова Е.И. Задержка роста плода. Врачебная тактика: Учебн. пособие / 3-е изд. М.: МЕДпреcс-информ, 2016; 56 с.
  2. Gardosi J., Madurasinghe V., Williams M., Malik A., Francis A. Maternal and fetal risk factors for stillbirth: population based study 2013; BMJ 346 (7893): 15.
  3. Alberry M., Maddocks D., Jones M., Abdel Hadi M., Abdel-Fattah S., Avent N., Soothill P.W. Free fetal DNA in maternal plasma in anembryonic pregnancies: confirmation that the origin is the trophoblast. Prenat Diagn 2007; 27: 415-418.
  4. Burton G.J., Jauniaux E. Pathophysiology of placental-derived fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol 2018 Feb; 218(2S): S745-S761.
  5. Kwiatkowski S., Dołegowska B., Kwiatkowska E., Rzepka R., Marczuk N., Loj B., Torbè A. Maternal endothelial damage as a disorder shared by early preeclampsia, late preeclampsia and intrauterine growth restriction. J Perinat Med. 2017 Oct 26; 45 (7): 793-802.
  6. Colin P. Sibley. Treating the dysfunctional placenta, J Endocrinol. 2017 Aug; 234 (2): R81–R97.
  7. Dugoff L., Lynch A.M., Cioffi-Ragan D., Hobbins J.C., Schultz L.K., Malone F.D., D’Alton M.E.; FASTER Trial Research Consortium. First trimester uterine artery Doppler abnormalities predict subsequent intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2005 Sep; 193 (3 Pt 2): 1208-12.
  8. Albaiges G., Missfelder-Lobos H., Lees C., Parra M., Nicolaides K.H. One-stage screening for pregnancy complications by color Doppler assessment of the uterine arteries at 23 weeks’ gestation. Obstet Gynecol 2000 Oct; 96 (4): 559-64.
  9. Yamamoto R., Ishii K., Nakajima E., Sasahara J., Mitsuda. Ultrasonographic prediction of antepartum deterioration of growth-restricted fetuses after late preterm. J Obstet Gynaecol Res. 2018 Jun; 44 (6): 1057-62.
  10. Berkley E., Chauhan S.P., Abuhamad A. Doppler assessment of the fetus with intrauterine growth restriction. Society for Maternal-Fetal Medicine Publications Committee. Am J Obstet Gynecol. 2012 Apr; 206 (4): 300-8.
  11. Figueras F., Gardosi J. Intrauterine growth restriction: new concepts in antenatal surveillance, diagnosis, and management. Am J Obstet Gynecol 2011 Apr; 204 (4): 288-300.
  12. Resnik R. Fetal growth restriction: evaluation and management. www.uptodate.com 2012.
  13. Figueras F., Gratacós E. Update on the Diagnosis and Classification of Fetal Growth Restriction and Proposal of a Stage-Based Management Protocol. Fetal Diagn Ther 2014; 36: 86-98
  14. Imdad A., Bautista R.M., Senen K.A., Uy M.E., Mantaring J.B. 3rd, Bhutta Z.A. Umbilical cord antiseptics for preventing sepsis and death among newborns. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31; (5): CD008635
  15. Cruz-Martinez R., Figueras F., Hernandez-Andrade E., Puerto B., Gratacós E. Longitudinal brain perfusion changes in near term small for gestational age fetuses as measured by spectra Doppler-indices or by fractional moving blood volume. Am J Obstet Gynecol 2010; 203: 42.el-6.
  16. Unterscheider J., Daly S., Geary M.P., Kennelly M.M., McAuliffe F.M., O’Donoghue K., Hunter A., Morrison J.J., Burke G., Dicker P., Tully E.C., Malone F.D. Optimizing the definition of intrauterine growth restriction: the multicenter prospective PORTO Study. Am J Obstet Gynecol. 2013 Apr; 208 (4): 290.e1-6.
  17. Salvianti F., Inversetti A., Smid M., Valsecchi L., Candiani M., Pazzagli M., Cremonesi L., Ferrari M., Pinzani P., Galbiati S. Prospective evaluation of RASSF1A cell-free DNA as a biomarker of pre-eclampsia. Placenta 2015; Sep; 36 (9): 996-1001.
  18. Papantoniou N., Bagiokos V., Agiannitopoulos K., Kolialexi A., Destouni A., Tounta G., Kanavakis E., Antsaklis A., Mavrou A. RASSF1A in maternal plasma as a molecular marker of preeclampsia. Prenat Diagn. 2013 Jul; 33 (7): 682-7.
  19. Красный А.М., Грачева М.И., Садекова А.А., Вторушина В.В., Балашов И.С., Кан Н.Е., Боровиков П.И., Кречетова Л.В., Тютюнник В.Л. Комбинированное исследование общей, фетальной ДНК, цитокинов в плазме крови матери при преэклампсии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2018; 12: 686-91
  20. Jorgez C.J., Bischoff F.Z. Improving Enrichment of Circulating Fetal DNA for Genetic Testing: Size Fractionation Followed by Whole Gene Amplification. Fetal Diagn Ther. 2009 Sep; 25 (3): 31-319
  21. White H.E., Dent C.L., Hall V.J., Crolla J.A., Chitty L.S. Evaluation of a Novel Assay for Detection of the Fetal Marker RASSF1A: Facilitating Improved Diagnostic Reliability of Noninvasive Prenatal Diagnosis. PLoS One 2012; 7 (9): e45073.
  22. Fenton T.R, Kim J.H. A systematic review and meta-analysis to revise the Fenton growth chart for preterm infants. BMC Pediatrics 2013; 13 (1): 59.
  23. Карапетян А.О., Красный А.М., Садекова А.А., Хлестова Г.В., Балашов И.С., Баев О.Р. Изменение концентрации внеклеточной ДНК во время беременности. Акушерство и гинекология 2018; 3: 44-50.
  24. Alberry MS, Maddocks DG, Hadi MA, Metawi H, Hunt LP, Abdel-Fattah SA, Avent ND, Soothill PW. Quantification of cell free fetal DNA in maternal plasma in normal pregnancies and in pregnancies with placental dysfunction. Am J Obstet Gynecol. 2009 Jan;200(1):98.e1-6.
  25. Litwińska E, Litwińska M, Oszukowski P, Szaflik K, Kaczmarek P. Combined screening for early and late pre-eclampsia and intrauterine growth restriction by maternal history, uterine artery Doppler, mean arterial pressure and biochemical markers. Adv Clin Exp Med. 2017 May-Jun; 26 (3):439-448.
  26. Muñoz-Hernández R, Medrano-Campillo P, Miranda ML, Macher HC, Praena-Fernández JM, Vallejo-Vaz AJ, Dominguez-Simeon MJ, Moreno-Luna R, Stiefel P. Total and Fetal Circulating Cell-Free DNA, Angiogenic, and Antiangiogenic Factors in Preeclampsia and HELLP Syndrome. Am J Hypertens. 2017 Jul 1;30(7):673-682.
  27. Smid M, Galbiati S, Lojacono A, Valsecchi L, Platto C, Cavoretto P, Calza S, Ferrari A, Ferrari M, Cremonesi L. Correlation of fetal DNA levels in maternal plasma with Doppler status in pathological pregnancies. Prenat Diagn 2006; 26: 785-790.
  28. Al Nakib M, Desbrière R, Bonello N, Bretelle F, Boubli L, Gabert J, Levy-Mozziconacci A. Total and fetal cell-free DNA analysis in maternal blood as markers of placental insufficiency in intrauterine growth restriction. Fetal Diagn Ther. 2009; 26 (1): 24-8.
  29. Stein W, Müller S, Gutensohn K, Emons G, Legler T. Cell-free fetal DNA and adverse outcome in low risk pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013 Jan; 166 (1): 10-3.
  30. Poon LC, Musci T, Song K, Syngelaki A, Nicolaides KH. Maternal plasma cell-free fetal and maternal DNA at 11-13 weeks’ gestation: relation to fetal and maternal characteristics and pregnancy outcomes. Fetal Diagn Ther. 2013; 33 (4): 215-23.
  31. Koide K, Sekizawa A, Iwasaki M, Matsuoka R, Honma S, Farina A, Saito H, Okai T. Fragmentation of cell-free fetal DNA in plasma and urine of pregnant women. Prenat Diagn. 2005 Jul; 25 (7): 604-7.

Поступила 09.11.2018

Принята в печать 07.12.2018

Received 09.11.2018

Accepted 07.12.2018

  1. Макаров И.О., Юдина Е.В., Боровкова Е.И. Задержка роста плода. Врачебная тактика: Учебн. пособие / 3-е изд. М.: МЕДпреcс-информ, 2016; 56 с.
  2. Gardosi J., Madurasinghe V., Williams M., Malik A., Francis A. Maternal and fetal risk factors for stillbirth: population based study 2013; BMJ 346 (7893): 15.
  3. Alberry M., Maddocks D., Jones M., Abdel Hadi M., Abdel-Fattah S., Avent N., Soothill P.W. Free fetal DNA in maternal plasma in anembryonic pregnancies: confirmation that the origin is the trophoblast. Prenat Diagn 2007; 27: 415-418.
  4. Burton G.J., Jauniaux E. Pathophysiology of placental-derived fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol 2018 Feb; 218(2S): S745-S761.
  5. Kwiatkowski S., Dołegowska B., Kwiatkowska E., Rzepka R., Marczuk N., Loj B., Torbè A. Maternal endothelial damage as a disorder shared by early preeclampsia, late preeclampsia and intrauterine growth restriction. J Perinat Med. 2017 Oct 26; 45 (7): 793-802.
  6. Colin P. Sibley. Treating the dysfunctional placenta, J Endocrinol. 2017 Aug; 234 (2): R81–R97.
  7. Dugoff L., Lynch A.M., Cioffi-Ragan D., Hobbins J.C., Schultz L.K., Malone F.D., D’Alton M.E.; FASTER Trial Research Consortium. First trimester uterine artery Doppler abnormalities predict subsequent intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2005 Sep; 193 (3 Pt 2): 1208-12.
  8. Albaiges G., Missfelder-Lobos H., Lees C., Parra M., Nicolaides K.H. One-stage screening for pregnancy complications by color Doppler assessment of the uterine arteries at 23 weeks’ gestation. Obstet Gynecol 2000 Oct; 96 (4): 559-64.
  9. Yamamoto R., Ishii K., Nakajima E., Sasahara J., Mitsuda. Ultrasonographic prediction of antepartum deterioration of growth-restricted fetuses after late preterm. J Obstet Gynaecol Res. 2018 Jun; 44 (6): 1057-62.
  10. Berkley E., Chauhan S.P., Abuhamad A. Doppler assessment of the fetus with intrauterine growth restriction. Society for Maternal-Fetal Medicine Publications Committee. Am J Obstet Gynecol. 2012 Apr; 206 (4): 300-8.
  11. Figueras F., Gardosi J. Intrauterine growth restriction: new concepts in antenatal surveillance, diagnosis, and management. Am J Obstet Gynecol 2011 Apr; 204 (4): 288-300.
  12. Resnik R. Fetal growth restriction: evaluation and management. www.uptodate.com 2012.
  13. Figueras F., Gratacós E. Update on the Diagnosis and Classification of Fetal Growth Restriction and Proposal of a Stage-Based Management Protocol. Fetal Diagn Ther 2014; 36: 86-98
  14. Imdad A., Bautista R.M., Senen K.A., Uy M.E., Mantaring J.B. 3rd, Bhutta Z.A. Umbilical cord antiseptics for preventing sepsis and death among newborns. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31; (5): CD008635
  15. Cruz-Martinez R., Figueras F., Hernandez-Andrade E., Puerto B., Gratacós E. Longitudinal brain perfusion changes in near term small for gestational age fetuses as measured by spectra Doppler-indices or by fractional moving blood volume. Am J Obstet Gynecol 2010; 203: 42.el-6.
  16. Unterscheider J., Daly S., Geary M.P., Kennelly M.M., McAuliffe F.M., O’Donoghue K., Hunter A., Morrison J.J., Burke G., Dicker P., Tully E.C., Malone F.D. Optimizing the definition of intrauterine growth restriction: the multicenter prospective PORTO Study. Am J Obstet Gynecol. 2013 Apr; 208 (4): 290.e1-6.
  17. Salvianti F., Inversetti A., Smid M., Valsecchi L., Candiani M., Pazzagli M., Cremonesi L., Ferrari M., Pinzani P., Galbiati S. Prospective evaluation of RASSF1A cell-free DNA as a biomarker of pre-eclampsia. Placenta 2015; Sep; 36 (9): 996-1001.
  18. Papantoniou N., Bagiokos V., Agiannitopoulos K., Kolialexi A., Destouni A., Tounta G., Kanavakis E., Antsaklis A., Mavrou A. RASSF1A in maternal plasma as a molecular marker of preeclampsia. Prenat Diagn. 2013 Jul; 33 (7): 682-7.
  19. Красный А.М., Грачева М.И., Садекова А.А., Вторушина В.В., Балашов И.С., Кан Н.Е., Боровиков П.И., Кречетова Л.В., Тютюнник В.Л. Комбинированное исследование общей, фетальной ДНК, цитокинов в плазме крови матери при преэклампсии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2018; 12: 686-91
  20. Jorgez C.J., Bischoff F.Z. Improving Enrichment of Circulating Fetal DNA for Genetic Testing: Size Fractionation Followed by Whole Gene Amplification. Fetal Diagn Ther. 2009 Sep; 25 (3): 31-319
  21. White H.E., Dent C.L., Hall V.J., Crolla J.A., Chitty L.S. Evaluation of a Novel Assay for Detection of the Fetal Marker RASSF1A: Facilitating Improved Diagnostic Reliability of Noninvasive Prenatal Diagnosis. PLoS One 2012; 7 (9): e45073.
  22. Fenton T.R, Kim J.H. A systematic review and meta-analysis to revise the Fenton growth chart for preterm infants. BMC Pediatrics 2013; 13 (1): 59.
  23. Карапетян А.О., Красный А.М., Садекова А.А., Хлестова Г.В., Балашов И.С., Баев О.Р. Изменение концентрации внеклеточной ДНК во время беременности. Акушерство и гинекология 2018; 3: 44-50.
  24. Alberry MS, Maddocks DG, Hadi MA, Metawi H, Hunt LP, Abdel-Fattah SA, Avent ND, Soothill PW. Quantification of cell free fetal DNA in maternal plasma in normal pregnancies and in pregnancies with placental dysfunction. Am J Obstet Gynecol. 2009 Jan;200(1):98.e1-6.
  25. Litwińska E, Litwińska M, Oszukowski P, Szaflik K, Kaczmarek P. Combined screening for early and late pre-eclampsia and intrauterine growth restriction by maternal history, uterine artery Doppler, mean arterial pressure and biochemical markers. Adv Clin Exp Med. 2017 May-Jun; 26 (3):439-448.
  26. Muñoz-Hernández R, Medrano-Campillo P, Miranda ML, Macher HC, Praena-Fernández JM, Vallejo-Vaz AJ, Dominguez-Simeon MJ, Moreno-Luna R, Stiefel P. Total and Fetal Circulating Cell-Free DNA, Angiogenic, and Antiangiogenic Factors in Preeclampsia and HELLP Syndrome. Am J Hypertens. 2017 Jul 1;30(7):673-682.
  27. Smid M, Galbiati S, Lojacono A, Valsecchi L, Platto C, Cavoretto P, Calza S, Ferrari A, Ferrari M, Cremonesi L. Correlation of fetal DNA levels in maternal plasma with Doppler status in pathological pregnancies. Prenat Diagn 2006; 26: 785-790.
  28. Al Nakib M, Desbrière R, Bonello N, Bretelle F, Boubli L, Gabert J, Levy-Mozziconacci A. Total and fetal cell-free DNA analysis in maternal blood as markers of placental insufficiency in intrauterine growth restriction. Fetal Diagn Ther. 2009; 26 (1): 24-8.
  29. Stein W, Müller S, Gutensohn K, Emons G, Legler T. Cell-free fetal DNA and adverse outcome in low risk pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013 Jan; 166 (1): 10-3.
  30. Poon LC, Musci T, Song K, Syngelaki A, Nicolaides KH. Maternal plasma cell-free fetal and maternal DNA at 11-13 weeks’ gestation: relation to fetal and maternal characteristics and pregnancy outcomes. Fetal Diagn Ther. 2013; 33 (4): 215-23.
  31. Koide K, Sekizawa A, Iwasaki M, Matsuoka R, Honma S, Farina A, Saito H, Okai T. Fragmentation of cell-free fetal DNA in plasma and urine of pregnant women. Prenat Diagn. 2005 Jul; 25 (7): 604-7.

Поступила 09.11.2018

Принята в печать 07.12.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Садекова Алсу Амировна, научный сотрудник лаборатории цитологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(495)438-22-72. E-mail: a_sadekova@oparina4.ru. Адрес: 117997 Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Хачатрян Зарине Варужановна, аспирант ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7 (909)656-24-56. E-mail: z.v.khachatryan@gmail.com. Адрес: 117997 Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Красный Алексей Михайлович, к.б.н., заведующий лабораторией цитологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4;4 старший научный сотрудник лаборатории эволюционной биологии развития ФГБУН «Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова» РАН. Тел.: +7(495)438-22-72. E-mail: alexred@list.ru.
Адрес: 119334 Россия, Москва, ул. Вавилова, д. 26.
Кан Наталья Енкыновна, д.м.н., заведующая акушерским отделением ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(926)220-86-55. E-mail: kan-med@mail.ru. Номер Researcher ID B-2370-2015.
ORCID ID 0000-0001-5087-5946. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Хачатурян Анюта Ашотовна, аспирант ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(926)845-39-53. E-mail: x.anyt37@mail.ru. Адрес: 117997 Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Тютюнник Виктор Леонидович, д.м.н., заведующий 1-м акушерским физиологическим отделением ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(903)969-50-41. E-mail: tioutiounnik@mail.ru.
Номер Researcher ID B-2364-2015.ORCID ID 0000-0002-5830-5099. Адрес: 117997 Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

Для цитирования: Садекова А.А., Хачатрян З.В., Красный А.М., Кан Н.Е., Хачатурян А.А., Тютюнник В.Л. Диагностическая значимость определения уровня внеклеточной фетальной ДНК у беременных с преэклампсией и задержкой роста плода.
Акушерство и гинекология. 2019; 8:144-49
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.8.144-149

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь