Диагностика и лечение внутрипеченочного холестаза беременных. Клинические рекомендации

1. Методология

Доказательной базой для рекомендаций служат публикации, вошедшие в базы данных PubMed и Cochrane. Для оценки качества и силы доказательств использовались рейтинговые схемы (табл. 1a и 1b).

Код МКБ-10 О26.6

Поражение печени во время беременности, родов и в послеродовый период

2. Определение внутрипеченочного холестаза беременных (ВХБ)

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) – это холестатическое заболевание печени, характерное только для беременности, проявляющееся появлением кожного зуда и повышением уровня общих желчных кислот в крови. ВХБ развивается в конце второго или в начале третьего триместра беременности и спонтанно прекращается через 4–6 недель после родов [4, 8, 11].

Клиническое значение ВХБ заключается в потенциальном риске для плода (спонтанные или ятрогенные преждевременные роды, асфиксия во время родов, антенатальная гибель плода) [11, 28, 34]. По данным ряда последних исследований, уровень перинатальной смертности (9/1000) сопоставим с таковым среди общей популяции, что, возможно, связано с совершенствованием тактики ведения беременности [10]. Зуд, особенно сильный по ночам, влияет на качество жизни матери [7, 8].

3. Эпидемиология

Распространенность ВХБ варьирует в широких пределах от 0,1 до 27% в зависимости от расы и этнической принадлежности, являясь второй по частоте причиной желтухи у беременных (после вирусного гепатита) [10]. Наиболее часто эта патология встречается на Кавказе (до 27,6%), в Чили и Боливии (15,1%), в скандинавских странах (2,8%) [13].

В странах Европы, Азии, Северной и Южной Америки, Австралии распространенность составляет менее 1% [7, 8]. Были отмечены сезонные колебания в виде увеличения частоты встречаемости ВХБ в Швеции, Финляндии и Чили в зимние месяцы [13]. Это может свидетельствовать о вкладе средовых факторов в развитие заболевания [4, 17].

К факторам риска развития ВХБ относят дефицит селена, витамина D, многоплодную беременность, возраст женщины старше 35 лет [20]. Вероятность повторения ВХБ при последующих беременностях составляет 60–70% [25, 26]. Немаловажным фактором риска является наследственная предрасположенность к развитию данного заболевания [7, 8, 23, 24].

4. Этиология и патогенез

Этиология и патогенез данного заболевания носят мультифакторный характер и до конца не исследованы. В настоящее время выделяют три основные группы этиологических механизмов: генетические, гормональные, средовые [8, 23].

Генетические факторы способны объяснить семейные и этнические случаи ВХБ [23]. Гетерогенные мутации гена ABCB4, кодирующего белок множественной лекарственной резистентности 3 (MDR3), были обнаружены в семьях, женщины которых страдали от ВХБ [12, 13, 16, 18]. В европейской расе частота этих мутаций среди пациенток с ВХБ составила 16% [7, 8, 30]. С развитием данного заболевания связывают мутации и в других генах каникулярных транспортеров в гепатоцитах. Описана генетически обусловленная повышенная чувствительность гепатоцитов и билиарных канальцев к половым гормонам [4, 23, 24].

Эстрогены могут играть роль в генезе ВХБ, о чем свидетельствует развитие этого осложнения в основном в третьем триместре, когда концентрация этих гормонов в крови достигает своего пика, большая заболеваемость у женщин с многоплодной беременностью [13, 20, 27]. Также ВХБ может быть связан с изменением в метаболизме прогестерона [27]. Образование большого количества сульфатированных метаболитов прогестерона приводит к перегрузке транспортных систем гепатоцита у генетически предрасположенных женщин [8, 27].

Возможны врожденные дефекты синтеза ферментов, ответственных за транспорт компонентов желчи из гепатоцитов в желчные протоки. У беременных с ХГБ чаще обнаруживают заболевания ЖКТ и эндокринной системы [4].

Беременные с ВХБ в 93,8% случаев до беременности или во время нее применяли препараты с потенциальным гепатотоксическим эффектом (антибиотики, комбинированные пероральные контрацептивы) [31]. По данным некоторых исследований обнаружена взаимосвязь развития ВХБ с приемом препаратов прогестерона [7, 8, 31].

Предполагают связь ХГБ с хронической и острой инфекцией. У таких пациенток выявляются высокие титры IgM и IgG к ЦМВ, ВПГ, а также рецидивирующая аденовирусная инфекция [4, 10].

Реализация ВХБ происходит в результате сочетанного действия генетически обусловленных и врожденных дефектов обмена компонентов желчи, экзогенных и эндогенных факторов [7, 8]. Основными звеньями патогенеза ВХБ являются: чрезмерное поступление элементов желчи в кровь, снижение количества секретируемой желчи в кишечнике, токсическое воздействие компонентов желчи на гепатоциты и билиарные канальцы [4, 10].

ВХБ характеризуется интраглобулярным холестазом. При этом происходит снижение текучести (отсутствие пор) базолатеральных и/или каналикулярных мембран гепатоцитов, ингибирование Na+,К+-АТФазы и других мембранных переносчиков, транслокация их с билиарного на синусоидальный полюс гепатоцита, а также повреждение цитоскелета гепатоцита, нарушение целостнос...