Диагностика синдрома Нунан у беременных с не­­иммунной водянкой плода: тактика, исходы, консультирование

Актуальность: Проведение расширенного генетического тестирования на основании полноэкзомного секвенирования позволяет диагностировать синдром Нунан у беременных с неиммунной водянкой плода (НИВП). Полученные данные могут способствовать изменению тактики ведения текущей беременности у пациентки и определить риски рецидива синдрома Нунан у данной родительской пары.
Материалы и методы: Беременным с НИВП была проведена инвазивная пренатальная диагностика с последующим генетическим тестированием методами молекулярного кариотипирования на
ДНК-микроматрицах и полноэкзомного секвенирования. 
Результаты: Представлены клинические наблюдения 3 случаев НИВП, связанных с синдромом Нунан у плода. Обследованы семейные пары и определен характер наследования вариантов, ассоциированных с синдромом Нунан. Проведено генетическое консультирование семьям, определен способ планирования следующей беременности.
Заключение: Проведение полноэкзомного секвенирования позволяет диагностировать синдром Нунан при НИВП, определить прогноз для плода и расширить возможности генетического консультирования семейной пары 

Вклад авторов: Люшнина Д.Г., Шубина Е., Зарецкая Н.В., Тетруашвили Н.К., Бокерия Е.Л., Трофимов Д.Ю. – концепция и дизайн исследования; Люшнина Д.Г., Пак В.С., Большакова А.С., Михайловская Г.В., Кузнецова М.В. – сбор и обработка материала; Люшнина Д.Г., Шубина Е. – статистическая обработка данных; Люшнина Д.Г., Шубина Е., Тетруашвили Н.К. – написание текста; Тетруашвили Н.К., Большакова А.С., Шубина Е., Бокерия Е.Л., Трофимов Д.Ю. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Государственное задание по теме: «Разработка тест-системы для пренатальной диагностики кардиопатологии плода»
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Люшнина Д.Г., Шубина Е., Тетруашвили Н.К., Зарецкая Н.В., Большакова А.С., Пак В.С., Кузнецова М.В., Михайловская Г.В., Бокерия Е.Л., Трофимов Д.Ю. Диагностика синдрома Нунан
у беременных с неиммунной водянкой плода: тактика, исходы, консультирование.
Акушерство и гинекология. 2024; 10: 34-40
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.196

Синдром Нунан – наследственное заболевание, преимущественно с аутосомно-доминантным типом наследования, поражающее несколько органов и систем, с фенотипом, который варьируется по степени тяжести, проявляясь вариабельной клинической картиной [1, 2]. По разным оценкам, распространенность синдрома Нунан оценивается 1:1000–2500 живорождений [2–4]. Однако заболевание часто подтверждают только в позднем детском возрасте в связи с отсроченным началом и прогрессированием. Пренатальная диагностика синдрома Нунан затруднена в связи c неспецифичностью клинических проявлений на антенатальном этапе. Помимо этого, в настоящее время ввиду отсутствия обязательного генетического тестирования плода/ребенка в случае перинатальных потерь, более точно частоту встречаемости синдрома Нунан определить не представляется возможным.

Синдром Нунан характеризуется отличительной фенотипической триадой: черепно-лицевые дизморфизмы, врожденный порок сердца и низкорослость. Клиника варьируется от невыраженных особенностей фенотипа у взрослых без серьезных медицинских проблем до тяжелых проявлений уже на антенальном этапе в виде пороков сердца, нарушений строения скелета, а также неиммунной водянки плода (НИВП) [2]. Синдром Нунан является одним из генетических заболеваний, относящихся к RAS-патиям, и возникает вследствие патогенных вариантов в генах PTPN11 (12q24.13), SOS1 (2p22.1), RAF1 (3p25.2), RIT1 (1q22), KRAS (12p12.1), BRAF (7q34) и LZTR1 (22q11.21), и реже в других генах, ассоциированных с сигнальным путем RAS/MAPK. Генетическая гетерогенность частично объясняет наблюдаемую фенотипическую изменчивость среди пациентов. Например, варианты в PTPN11 и SOS1 чаще связаны со стенозом клапана легочной артерии, тогда как в RAF1 и RIT1 – с гипертрофической кардиомиопатией [5–7].

У плодов с синдромом Нунан часто наблюдаются пренатальные особенности, относящиеся к симптомо­комплексу НИВП, а именно: увеличение толщины ворот­никового пространства, отек подкожной клетчатки кожи, кистозная гигрома, плевральный или пери­­кардиальный выпот, асцит, а также многоводие, врож­­денные пороки сердца, нарушение формирования почек и специфические дизморфические черты лица [8, 9].

При НИВП проведение молекулярного генетического исследования в нашей стране не регламентировано. В этой связи этиология НИВП часто остается неизвестной, в том числе при RAS-патиях. В отдельных случаях при пролонгировании беременности и диагностике нормального кариотипа плода с НИВП, проводится динамическое наблюдение. Однако, кариотипирование не позволяет исключить моногенные заболевания, что обуславливает необходимость проведения полноэкзомного секвенирования таким плодам. Полноэкзомное секвенирование, проведенное во время беременности, может помочь в установлении диагноза при НИВП неясной этиологии.

Синдром Нунан в структуре НИВП у плодов с нормальным кариотипом составляет 24–33,3%. Далеко не во всех случаях заболевания на антенатальном этапе присутствуют фенотипические изменения у плода, описанные при синдроме Нунан, что обусловливает сложности пренатальной диагностики [2, 3, 10, 11]. В основном, пренатальная диагностика синдрома Нунан проводится только при тестировании супружеских пар, у которых в семье были рождены дети с пороками развития, ассоциированными с данным синдромом  [2]. В данной работе представлены клинические наблюдения 3 случаев НИВП, связанных с синдромом Нунан у плода.

Материалы и методы

Беременные с НИВП были обследованы на базе 2-го акушерского отделения патологии беременности и Института репродуктивной генетики ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации в период с октября 2021 г. по июнь 2024 г. Всем пациенткам был проведен трансабдоминальный амниоцентез и исследование амниотической жидкости с целью выделения ДНК для последующего кариотипирования и секвенирования экзома плода. Полноэкзомное секвенирование проводили при условии получения результата нормального кариотипа у плода. Были собраны образцы периферической крови у родительской пары и получены письменные информированные согласия для проведения полноэкзомного секвенирования «трио». Для определения кариотипа использовали метод молекулярного кариотипирования на ДНК-микроматрицах (ХМА). ХМА выполняли с использованием системы GenoScan3000 на микроматрицах CytoScan Opt...

Люшнина Д.Г., Шубина Е., Тетруашвили Н.К., Зарецкая Н.В., Большакова А.С., Пак В.С., Кузнецова М.В., Михайловская Г.В., Бокерия Е.Л., Трофимов Д.Ю.