Диагностика, терапия и профилактика неонатальных инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью: исторический аспект и современные представления

В представленном литературном обзоре подробно освещена проблема множественной лекарственной устойчивости бактериальной микрофлоры к антимикробным препаратам в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Проведена систематизация существующих знаний с момента первых зарегистрированных случаев устойчивости у отдельных штаммов условно-патогенных микроорганизмов до настоящего времени. По результатам анализа литературы выявлены ключевые причины, лежащие в основе стремительного формирования бактериальной устойчивости, представлены ведущие ее тенденции, а также приведены последние данные об основных клеточных механизмах противодействия антимикробным препаратам, что открывает новые возможности для дальнейшего поиска воздействия на мишени микроорганизмов с целью преодоления их резистентности. Учитывая высокую частоту летальных исходов у новорожденных детей с неонатальным сепсисом, представлены актуальные сведения о современных методах диагностики условно-патогенных микроорганизмов и определения их спектра устойчивости к антимикробным препаратам с целью своевременного назначения эффективной целенаправленной эрадикационной терапии. 
Заключение: Становление множественной лекарственной устойчивости госпитальных штаммов условно-патогенных микроорганизмов в неонатальных отделениях является серьезной угрозой для здоровья новорожденных детей, что определяет перспективность комплексного изучения новых стратегий диагностики и лечения бактериальных инфекций. 

Вклад авторов: Амелин И.М., Никитина И.В. – концепция и дизайн статьи; Амелин И.М. – сбор и обработка материала, написание текста; Гордеев А.Б., Зубков В.В., Никитина И.В., Припутневич Т.В. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы информируют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России на 2021–2023 гг. «Ранняя малоинвазивная диагностика и предикция инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных с использованием современных эхографических, микробиологических, иммунологических и молекулярно-генетических методов исследования», 121032500123-2.
Для цитирования: Амелин И.М., Никитина И.В., Гордеев А.Б., Припутневич Т.В., Зубков В.В. Диагностика, терапия и профилактика неонатальных инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью: исторический аспект и современные представления.
Акушерство и гинекология. 2024; 7: 48-57
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.115

Проблеме формирования устойчивости бактерий к лекарственным препаратам посвящено значительное количество научных исследований, в которых представлены результаты наблюдения за темпами развития устойчивости у возбудителей госпитальных инфекций, определение новых механизмов и факторов устойчивости, а также разработка эффективных стратегий профилактики и лечения. В 1944 г., после длительного исследования пенициллина и получения стабильных и безопасных форм препарата, его массовое производство наладили в США. С этого времени началось применение антимикробных препаратов (АМП) в лечебных учреждениях. За долгие годы применения АМП зарекомендовали себя в качестве единственного эффективного инструмента для эрадикации бактериальных инфекций. К 70-м гг. ХХ в. была разработана и поступила в промышленное производство большая часть известных групп АМП: аминогликозиды, β-лактамы, гликопептиды, макролиды, линкозамиды и другие [1]. Уже в первые 10 лет после применения АМП были обнаружены устойчивые штаммы бактерий; в периодических медицинских изданиях опубликованы первые статьи, посвященные формированию устойчивости у Escherichia coli, Klebsiella spp., Shigella spp., Serratia spp. В 1965 г. в медицинском журнале Новой Англии (The New England Journal of Medicine) были параллельно описаны первые случаи регистрации устойчивости бактерий к пенициллину, канамицину, эритромицину и тетрациклину независимо в двух странах: Великобритании и Японии в 1962 и 1959 гг. [2].

В настоящее время бактериальная устойчивость к АМП носит повсеместный характер. Так, например, использование ванкомицина в качестве терапии метициллин-резистентного стафилококка спровоцировало селекцию штаммов с промежуточной чувствительностью к ванкомицину, а окончательная устойчивость к ванкомицину у определенных штаммов стафилококков установилась к 2002 г. Для формирования устойчивости к современным цефалоспоринам V поколения, поступившим в промышленное производство в 2010 г., потребовался всего лишь 1 год, что может косвенно характеризовать масштаб имеющейся проблемы [3].

Причины формирования бактериальной устойчивости к антимикробным препаратам

Учитывая темпы формирования устойчивости бактериальной микрофлоры к АМП, учеными всего мира проводится поиск причин формирования устойчивости с целью создания стратегий, нацеленных на снижение темпов развития устойчивости и распространения резистентных штаммов в окружающей среде. Wintersdorff C.J.H. et al. в качестве основной причины формирования устойчивости указывают на генные мутации – изменения в нуклеотидной последовательности, возникающие при репликации ДНК или РНК, что может привести к замене одной или нескольких аминокислот в структуре так называемого белка-мишени, на который прицельно воздействуют АМП (как правило, это белки клеточной мембраны или ее компонентов, ферменты), или хромосомные мутации – изменения в структуре хромосомы, которые приводят к появлению новых штаммов бактерий с устойчивыми к действию известных АМП клеточными структурами. Известно и мутагенное воздействие АМП на бактериальную клетку посредством оксидативного стресса, дисбаланса нуклеотидного пула и SOS-системы репарации бактериальной ДНК [4]. Помимо передачи генетического материала из поколения в поколение, существует и другой механизм – горизонтальный перенос генетического материала: ранее чувствительный к АМП изолят может приобрести ген устойчивости в результате сближения посредством пилей с представителем своего вида или с относящимся даже к другому семейству или порядку микроорганизмом и произвести обмен генетическим материалом, что может также стать причиной получения генов лекарственной устойчивости [5].

По мнению экспертов ВОЗ, нерациональное применение АМП ускоряет процесс формирования резистентности условно-патогенных микроорганизмов (УПМ). С целью определения ведущих социально-экономических факторов развития бактериальной устойчивости в развитых и развивающихся странах Chokshi A. et al. проанализировали более 3000 статей [6]. В результате исследования установлено, что в основе стремительного формирования бактериальной устойчивости к АМП в развивающихся странах лежит недостаточное финансирование местных систем здравоохранения, которое ведет к низкому качеству лекарственных средств и их недоступности, недостаточности мощностей диагностических лабораторий для своевременного выявления возбудителя и, как следствие, к отсутствию рациональной антимикробной терапии. Безрецептурная продажа АМП и их самостоятельный прием без консультации со специалистом являются наиболее острыми и распространенными проблемами, с которыми многие исследователи связывают формирование лекарственной устойчивости. Безусловно, существуют и другие причины, к которым относятся и использование АМП в пищевой промышленности и животноводстве, попадание устойчивых штаммов в канализационные системы и их распространение во внешней среде и др. [7].

Виды бактериальной устойчивости к антимикробным препаратам

Существует два вида бактериальной устойчи...

Амелин И.М., Никитина И.В., Гордеев А.Б., Припутневич Т.В., Зубков В.В.