Дифференциальная диагностика злокачественных новообразований яичников на ранней стадии на основании биоинформационного исследования метаболома крови

Ранняя диагностика рака яичника (РЯ) является одним из важнейших направлений по снижению числа летальных исходов заболевания, поскольку позволяет начать своевременное лечение, минимизируя риск рецидива и побочные эффекты терапии. 
Цель: Создание устойчивых панелей метаболитов крови для дифференциации здоровых пациентов, пациентов с ранними стадиями РЯ высокой степени злокачественности (ВСЗ) от прочих опухолей яичников. 
Материалы и методы: В ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ выполнен поиск маркеров для кластеризации образцов крови пациентов с верифицированным РЯ ВСЗ I–II стадий (n=10) и другими пролиферативными процессами (цистаденома (n=30), эндометриоидная киста (n=56), тератома (n=21), пограничная опухоль (n=28), РЯ низкой степени злокачественности (n=16), РЯ ВСЗ III–IV стадии (n=49)) и добровольцев группы контроля (n=19) при помощи рекурсивного удаления переменных из машины опорных векторов и других статистических инструментов. Проведены поиск маркеров злокачественных новообразований (ЗНО), анализ их вовлеченности в метаболические пути. Построены модели на основе нейронных сетей.
Результаты: Выявлены панели метаболитов-маркеров ранних стадий ЗНО. Изучено перекрытие полученных панелей с базами данных метаболических путей. Построены модели, использующие искусственные нейросети, позволяющие дифференцировать образцы крови при РЯ I–II стадий от группы контроля с чувствительностью и специфичностью 90% и 89%, а также РЯ I–II стадий от остальных новообразований яичников с чувствительностью и специфичностью 80% и 71%.
Заключение: Внедрение достижений постгеномных исследований обладает потенциалом повысить диагностическую ценность применяемых методов для выявления ЗНО яичников на более ранней стадии, а также дополнить имеющиеся данные о процессах канцерогенеза в яичниках. 

Вклад авторов: Юрова М.В. – концептуализация, сбор материала, получение финансирования, администрирование проекта, проверка, поиск ресурсов, надзор, написание – обзор литературы, исходный черновик и редактирование; Токарева А.О. – курирование данных, методология, программное обеспечение, поиск ресурсов, написание – редактирование; Чаговец В.В. – формальный анализ, методология, программное обеспечение; Стародубцева Н.Л. – методология, формальный анализ, концептуализация, надзор, написание – редактирование; Франкевич В.Е. – формальный анализ, надзор, написание – обзор и редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Финансирование: Исследование выполнено в рамках Гранта РНФ по соглашению от 29.12.2023 № 24-25-00407 на тему: «Новые подходы применения возможностей искусственного интеллекта к дифференциальной диагностике доброкачественных опухолей и злокачественных новообразований яичников на основании особенностей метаболома крови, определенных при помощи физических методов».
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено комиссией по этике биомедицинских исследований ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол № 10 от 05 декабря 2019 г.). Исследование было инициировано после получения одобрения указанных комитетов и выполнено в соответствии с ФЗ РФ от 27.07.2006 года № 152-ФЗ (с изменениями на 29.07.2017 года) «О персональных данных», с Федеральным Законом РФ от 21.11.2011 года № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» (статья 13 «Соблюдение врачебной тайны»), положениями Хельсинкской декларации со всеми последующими дополнениями и изменениями, регламентирующими научные исследования на биоматериалах, полученных от людей, а также международным руководством для биомедицинских исследований с вовлечением человека (International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects) Совета международных организаций медицинских наук (CIOMS). 
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Юрова М.В., Токарева А.О., Чаговец В.В., Стародубцева Н.Л., Франкевич В.Е. Дифференциальная диагностика злокачественных новообразований яичников на ранней стадии на 
основании биоинформационного исследования метаболома крови.
Акушерство и гинекология. 2024; 12: 118-126
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.283

Ранняя диагностика злокачественных новообразований (ЗНО) яичников является одной из наиболее актуальных и сложных нерешенных клинических задач практического здравоохранения. В структуре распространенности онкологических заболеваний на 100 тыс. человек населения Российской Федерации на опухоли яичников приходится 82,2 – опухоль данной локализации уступает ЗНО молочных желез (541,7), кожи, колоректальному раку, ЗНО тела и шейки матки [1]. В 2023 г. по-прежнему низким остался показатель активного выявления ЗНО яичников – всего 17,9%, на I–II стадиях процент выявления заболевания составил 43,7%. В структуре онкогинекологических причин летальности рак яичников (РЯ) опережает ЗНО молочных желез, тела и шейки матки.

В высокоразвитых странах, таких как США и Канада, пятилетняя выживаемость при РЯ высокой степени злокачественности составляет лишь 47%, для сравнения, аналогичный показатель при раке молочной железы достигает 85% [2, 3]. Это связано с отсутствием эффективных мер, направленных на выявление ЗНО яичников на ранних стадиях: в 55–75% случаев диагноз устанавливается на III–IV стадиях заболевания [1]. По мнению United States Preventive Services Task Force [4], скрининг ново­образований яичников считается нецелесообразным в связи с высоким риском проведения необоснованных оперативных вмешательств у бессимптомных женщин. Сложности обусловлены отсутствием патогномоничных проявлений заболеваний придатков, низкой специфичностью и ограниченной доступностью диагностических методов [5, 6].

К злокачественным эпителиальным опухолям яичников относят следующие гистологические типы (классификация ВОЗ, 5-е издание, 2020) [7]:

• серозная карцинома:
  • – низкой степени злокачественности (low grade);
  • – высокой степени злокачественности (high grade);
• эндометриоидная карцинома;
• серо-муцинозная карцинома;
• муцинозная карцинома;
• светлоклеточная карцинома;
• злокачественная опухоль Бреннера;
• недифференцированная карцинома;
• смешанная эпителиальная карцинома.

Главной задачей хирурга, оперирующего пациента с РЯ, является выполнение полной или оптимальной первичной циторедуктивной операции, трудоемкость которой пропорциональна распространенности опухолевого процесса, а степень достижимости коррелирует с онкологическим прог­нозом.

От 3 до 14% пациентов с ЗНО яичников составляют женщины репродуктивного возраста [8, 9]. У молодых женщин, желающих сохранить фертильность, в ряде случаев допустим органосберегающий объем хирургического вмешательства (односторонняя аднексэктомия с резекцией второго яичника, оментэктомия, тазовая и поясничная лимфаден­эктомия и выполнение процедур стадирования) при соблюдении следующих условий: при высокодифференцированных серозной, эндометриоидной или муцинозной карциномах IA и IC1 стадий при возможности тщательного диспансерного наблюдения и доказанном отсутствии наследственного характера заболевания [7]. В связи с вышеизложенным принципиальное значение отведено выявлению заболевания на более ранних стадиях, а также практика дифференцированного подхода к ведению пациента на основании гистотипа опухоли и стадии процесса.

Многопараметрические технологии метаболического профилирования основаны преимущественно на методах спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектрометрии. Соединение масс-спектрометрии с предварительным хроматографическим разделением соединений образца повышает качество анализа. Масс-спектрометрия основана на идентификации соединения, исходя из отношения массы иона к его заряду, а также (опционально) отношения массы к заряду ионов-фрагментов, полученных при индуцированной фрагментации ионов исследуемого соединения. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения, позволяет идентифицировать соединения на основе спектра излучения, созданного магнитной переориентацией ядер атомов соединения. Для анализа многомерных данных, к которым относятся результаты масс-спектрометрического и ЯМР-анализа, используют хемометрические и статистические методы, направленные на выделение наборов соединений-биологических маркеров, потенциально полезных для построения классифицирующих моделей посредством методов машинного обучения.

Цель работы заключалась в создании панелей метаболитов крови для дифференциации пациентов с ранней стадией РЯ от здоровых женщин и от пациентов с прочими поражениями яичника.

Материалы и методы

В ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России выполнен поиск маркеров для кластеризации образцов крови пациентов с различными новообразованиями яичников (РЯ высокой степени злокачественности I–II стадий (n=10), цистаденома (n=30), эндометриоидна...

Юрова М.В., Токарева А.О., Чаговец В.В., Стародубцева Н.Л., Франкевич В.Е.