Дифференцированный подход к терапии метформином при впервые выявленном сахарном диабете 2 типа с позиции фармакогенетики

Обоснование. Метформин остается препаратом первой линии терапии при впервые выявленном сахарном диабете 2 типа (СД2). Было показано, что общие генетические варианты влияют на гликемический ответ при применении метформина, что объясняет до 34% вариабельности снижения гликированного гемоглобина (HbA1c) на фоне лечения данным препаратом. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы уточнить влияние вариантов KCNJ11 rs5219 и TCF7L2 rs7903146 на индивидуаль-ный терапевтический эффект метформина и определить значение результатов генотипирования по данным полиморфизмам при разработке дифференцированного подхода к терапии пациентов с впервые выявленным СД2. Цель исследования: изучить роль полиморфных вариантов rs5219 гена KCNJ11 и rs7903146 гена TCF7L2 в индивидуальном ответе пациентов с впервые выявленным СД2 на терапию метформином. Методы. В проспективное когортное исследование были включены 77 больных с впервые выявленным СД2, получавших стартовую терапию метформином. Динамика основных показателей гликемического контроля и индекса массы тела (ИМТ) оценивалась на протяжении 6 месяцев лечения. Все пациенты были генотипированы по полиморфизмам rs5219 (C>T) гена KCNJ11 и rs7903146 (C>T) гена TCF7L2 с использованием методики полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Результаты. После 6 месяцев лечения метформином вариант KCNJ11 rs5219 был связан со значительно большим снижением ИМТ, уровня глюкозы крови натощак и HbA1c у лиц с впервые диагностированным СД2 (p<0,05). Не установлено ассоциации между носительством полиморфизма rs7903146 гена TCF7L2 и индивидуальным ответом на метформин в исследуемой когорте пациентов. Заключение. Наши результаты показывают, что пациенты с впервые выявленным СД2, имеющие полиморфизм rs5219 в гене KCNJ11, более восприимчивы к терапии метформином, чем носители дикого генотипа. Данных за влияние полиморфизма rs7903146 в гене TCF7L2 на терапевтический эффект метформина у пациентов с впервые диагностированным СД2 не получено.

Введение

Одной из серьезнейших общемировых проблем современной медицины, актуальной для всех стран и социальных групп населения, по-прежнему остается сахарный диабет (СД) [1]. Стремительный рост заболеваемости СД определяется прежде всего увеличением числа пациентов с СД 2 типа (СД2). В последние годы отмечается повышение доли лиц с впервые диагностированным СД2 среди лиц молодого и среднего возраста, для которых максимально быстрое достижение компенсации углеводного обмена и поддержание стойкой нормогликемии на протяжении длительного времени имеет крайне высокую значимость в плане прогноза заболевания.

Спектр терапевтических опций при СД2 в последние годы существенно расширился за счет появления новых классов сахароснижающих препаратов и новых представителей внутри каждого класса. Однако, согласно национальным и международным клиническим рекомендациям, метформин остается препаратом выбора при инициации фармакотерапии у лиц с впервые диагностированным СД2 [2, 3]. Анализ структуры медикаментозной антидиабетической терапии в Российской Федерации позволяет говорить о том, что метформин является наиболее часто назначаемым в варианте монотерапии сахаро-снижающим препаратом (ССП), доля которого составляет 69,5% [4]. Несмотря на столь широкое применение данного лекарственного средства (ЛС), в реальной клинической практике наблюдается значительная вариабельность фармакологического эффекта метформина и с точки зрения его антигипергликемического действия, и при оценке частоты развития побочных эффектов терапии. Так, примерно трети пациентов исходно не удается достичь целевых показателей компенсации углеводного обмена на фоне монотерапии метформином, а у части больных с течением времени наблюдается потеря первично достигнутого гликемического контроля [5].

В то же время 5–10% пациентов требуется полная отмена препарата в связи с развитием выраженных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Причины наблюдаемой значительной вариабельности ответа на терапию метформином заключаются в сложном взаимодействии многих небиологических и биологических факторов [6]. Среди биологических факторов особый интерес представляют факторы генетические – точечные однонуклео-тидные замены (ОНП – однонуклеотидные полиморфизмы) в определенных генах, определяющие генетически обусловленный вклад в индивидуальный фармакологический ответ [7].

Первоначальные исследования в области фармакогенетики метформина были сфокусированы на генах-кандидатах, кодирующих молекулы белков-переносчиков, определяющих индивидуальную фармакокинетику препарата. В частности, при изучении полиморфизмов генов SLC22A1 (rs622342) и SLC47A1 (rs2289669), кодирующих соответственно транспортер органических катионов OCT1 и транспортер с множественной лекарственной и токсиновой экструзией MATE1, были получены результаты, убедительно свидетельствующие о влиянии данных полиморфных вариантов на восприимчивость к терапии метформином в когортах пациентов с впервые выявленным СД2 [8, 9].

За последние 10 лет применение методологии полногеномного поиска ассоциаций (GWAS – Genome-Wide Association Studies) позволило выявить множественные регионы, ассоциированные с риском развития СД2, клиническими фенотипами и ответом на терапию различными ССП. Полиморфизмы генов KCNJ11 и TCF7L2 привлекают особое внимание исследователей, поскольку было показано, что они имеют принципиальное значение в патогенезе СД2 и могут модифицировать эффекты многих антидиабетических лекарственных средств.

Ген KCNJ11 локализуется на коротком плече 11-й хромосомы (11р15.1.) и кодирует субъединицу Kir6.2 АТФ-зависимых калиевых каналов, опосредующих гомеостаз глюкозы [10]. Полиморфный маркер rs5219 в гене KCNJ11 связан с риском развития СД2 во многих популяциях Европы и Восточной Азии [11]. Исследования в области влияния ОНП rs5219 (С>Т) в гене KCNJ11 на терапевтический эффект метформина долгое время были ограничены рамками работ, посвященных профилактике СД, в ходе которых были подтверждены гипотезы о нарушении секреции инсулина и сниженном профилактическом эффекте метформина при носительстве вариантного аллеля Т [12]. Позднее в исследовании И.А. Лапик и соавт., включившем 120 пациенток с СД2 и ожирением, была выявлена ассоциация между полиморфным генотипом ТТ по локусу rs5219 и достоверно более низким уровнем глюкозы крови, а также более выраженным снижением массы тела после применения 2000 мг метформина [13].

Ген TCF7L2 локализован в регионе 10q25.3 и кодирует транскрипционный фактор 7, подобный второму фактору (ранее известному как Tcf4) сигнального пути Wnt, реализующего передачу сигнала с поверхности клетки в ядерную ДНК. Установлено, что эффекторы сигнального пути Wnt могут опосредовать функцию и экспрессию рецепторов инкретиновых гормонов, контролировать экспрессию гена проглюкагона, регулировать скорость превращения проинсулина в инсулин [14]. Полиморфный маркер rs7903146 (С>Т) в гене TCF7L2 определяет нарушение глюкозо-стимулированной секреции инсулина и являетс...

П.Б. Шорохова, В.Л. Баранов