Динамика постинсультного когнитивного дефицита и основные факторы, которые на нее влияют

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.5.46-52

20.05.2018
Просмотров: 401

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

Когнитивные расстройства – одно из основных последствий острого нарушения мозгового кровообращения. Их формирование и динамика развития определяются большим комплексом факторов риска. Цель исследования. Изучение динамики когнитивных нарушений у пациентов с полушарным ишемическим инсультом и оценка факторов, ее определяющих. Методы. Обследованы 56 пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта в каротидной системе. Средний возраст больных составил 64,67±10,19 года. Оценка когнитивных функций проведена по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) и опроснику IQCODE (для выявления у больных доинсультного когнитивного снижения). Отдельно определялся нейропсихологический профиль. Обследование проведено в остром и раннем восстановительном периодах (через 6 месяцев). Результаты.
В остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта достоверных различий по шкале MoCA отмечено не было (21,71±3,26 и 22,05±3,83 балла соответственно). Несмотря на то что у большинства больных наблюдалось улучшение когнитивного статуса или отсутствие его динамики (76,8%), доля пациентов с деменцией возросла с 17,9 до 21,4%. Основные факторы риска, влияющиие на динамику когнитивных нарушений – трудовая занятость, инвалидность, наличие нарушения ритма сердца и хронической сердечной недостаточности. Особую роль в ухудшении когнитивных функций играло наличие доинсультного когнитивного снижения. Заключение. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что динамика постинсультных когнитивных нарушений зависит от многих факторов. Важнейшую роль играют предшествовавшие инсульту когнитивный дефицит и инвалидизация, а также наличие кардиальной патологии.

Введение

Во всем мире инсульт остается одной из главных причин смертности и инвалидизации больных [1, 2]. Основной задачей медицинских специалистов в постинсультном периоде является ресоциализация пациентов, включающая медицинский (восстановление утраченных функций), психологический (стабилизация эмоционального состояния), социальный (возвращение к привычной бытовой и трудовой деятельности) и семейно-общественный (восстановление прежних социальных связей) аспекты [3].

В связи с этим особую значимость получают постинсультные когнитивные нарушения (ПИКН), способные влиять на все аспекты ресоциализации. Так, пациенты с полным восстановлением двигательных расстройств могут быть не способными вернуться к выполнению своей прежней социальной роли (в бытовом и профессиональном плане) или независимой жизни из-за наличия дефекта в когнитивной сфере [4].

Несмотря на то, что большинство отечественных и зарубежных исследователей указывают на очевидную важность ПИКН как основного фактора влияния на качество жизни и реабилитационный потенциал больного, в современной клинической практике им далеко не всегда уделяется должное внимание. В основном врачи концентрируются на явных постинсультных неврологических расстройствах в двигательной, чувствительной и координаторной сферах или же выраженных речевых нарушениях [5].

Данные о частоте встречаемости ПИКН весьма вариабельны, что обусловлено рядом особенностей оценки когнитивных функций после перенесенного инсульта. К их числу можно отнести характеристики пациентов, включенных в исследование: возрастной диапазон, наличие сопутствующих заболеваний и предшествующей инсульту когнитивной дисфункции, временной интервал при анализе постинсультного когнитивного дефицита (от острого периода до периода остаточных явлений), тяжесть перенесенного инсульта, выбор нейропсихологических методик и диагностических критериев [6–8].

Распространенность ПИКН, по данным отечественных и зарубежных авторов, варьируется от 24 до 90% и выше, при этом дементные нарушения выявляются в 4–40% случаев [6, 9–11]. Самый высокий процент распространенности ПИКН отмечен в работе М.А. Чердак и Н.Н. Яхно – 96,7% [12].

Согласно данным других отечественных авторов, которые также оценивали когнитивные функции в остром периоде ишемического инсульта, ПИКН наблюдались у 87% больных [13].

Полученные отечественными исследователями результаты согласуются с данными зарубежных авторов. Например, А. Jaillard et al. через 14 дней после перенесенного инсульта выявили наличие когнитивных расстройств у 91,5% обследованных пациентов [14].

Диагностируемые в остром периоде ПИКН сохраняются на протяжении длительного времени. В раннем восстановительном периоде (от 21 суток до 6 месяцев) у пациентов также выявляется высокая распространенность постинсультного когнитивного дефицита. Так, по данным британского регистра инсульта за 1995–2010 гг., через 3 месяца после острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) ПИКН имели 96% больных [15]. В те же сроки после инсульта частота ПИКН в Финляндии составила 83% [16], в Южной Корее, по данным мультицентрового проспективного когортного исследования, – 69,8% [17].

Результаты мета-анализа свидетельствуют, что через полгода после ОНМК примерно у 50% больных регистрируются ПИКН разной степени выраженности, причем треть пациентов имеют тяжелые когнитивные расстройства [6].

Важное значение имеет не только выявление когнитивных расстройств и степени их выраженности в остром периоде ишемического инсульта, но и анализ последующих изменений в когнитивном статусе. В связи с этим одно из значимых направлений исследования ПИКН – оценка их динамики.

В первый год после инсульта может наблюдаться положительная динамика в когнитивной сфере, что связано с феноменом нейропластичности, полным или частичным восстановлением после других неврологических расстройств, улучшением эмоционального фона, нормализацией артериального давления, применением адекватной лекарственной терапии и активных реабилитационных программ [1, 11, 18].

Однако улучшение в когнитивной сфере или стационарное течение ПИКН наблюдается не у всех пациентов. У некоторых больных отмечается прогредиентное снижение когнитивных функций, что, вероятно, обусловлено неоднородностью структуры ПИКН. Сосудистые когнитивные расстройства – не единственное звено формирования ПИКН. Особый вклад в их развитие вносит сопутствующая нейродегенеративная патология (главным образом болезнь Альцгеймера), манифестация которой может быть спровоцирована острым эпизодом нарушения кровотока в головном мозге. Наличие смешанной этиологии (сосудисто-дегенеративной) приводит к более высокому темпу прогрессирования нарушений когнитивных функций [9].

Однако не только предшествовавшие инсульту нейродегенеративные нарушения могут существенно влиять на динамику ПИКН, важное значение имеет и наличие доинсультного сосудистого поражения вещества головного мозга [6].

ПИКН, как и другие постинсультные симптомы, могут частично регрессировать или даже быть обратимыми. Несмотря на это, неуклонное прогрессирование сосудистого поражения приводит к тому, что число больных тяжелыми когнитивными нарушениями возрастает [10]. Так, в исследовании, проведенном С.В. Вербицкой и соавт., доля больных деменцией в остром периоде инсульта составила 21% от общего числа пациентов с когнитивными расстройствами, через 5 лет – 34,5% [19]. В другом исследовании также были получены данные об увеличении числа пациентов с выраженными когнитивными нарушениями до 42% через 5 лет после перенесенного ОНМК [20].

Прогрессирование ПИКН может быть обусловлено медленно нарастающей цереброваскулярной недостаточностью, повторными эпизодами церебральных катастроф, присоединением нейродегенеративной патологии. Помимо вышеуказанных причин прогрессирование снижения когнитивных функций может быть связано с неблагоприятным влиянием социально-демографических (пожилой возраст, отсутствие трудовой занятости) и сосудистых факторов риска, таких как ишемическая болезнь сердца, низкое диастолическое артериальное давление, сахарный диабет, выраженный атеросклероз сонных артерий на стороне очага поражения и др. [21–23].

Цель исследования: изучение динамики ПИКН у пациентов с полушарным ишемическим инсультом и оценка факторов, ее определяющих.

Материал и методы

В исследование были включены 56 пациентов в возрасте от 40 до 90 лет с ОНМК по ишемическому типу в системе сонной артерии легкой-средней степеней тяжести неврологического дефицита по шкале Национального института здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS). Диагноз ишемического инсульта в каротидном бассейне подтвержден данными нейровизуализации и клинического осмотра. Первично больные осматривались в остром периоде инсульта в условиях стационара, а затем через полгода был проведен повторный осмотр.

Критерии исключения: перенесенное ОНМК или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, наличие выраженного неврологического дефицита по шкале NIHSS, наличие расстройств сознания, депрессии или афатических нарушений, а также наблюдение у психиатра и прием психотропных лекарственных средств в течение последних 6 месяцев.

Всем пациентам проведена оценка тяжести инсульта по NIHSS и уровня повседневной активности по шкале Бартель (Barthel ADL index). Для исключения из исследования пациентов с депрессивными расстройствами использована шкала Гамильтона (Hamilton depression rating scale, HDRS-17). У всех больных определяли социально-демографические показатели (возраст, пол, уровень образования, семейное положение, проживание в семье или в одиночестве, профессия, трудовая занятость, инвалидность) и наличие сосудистых факторов риска, таких как артериальная гипертензия, атеросклероз брахиоцефальных артерий, отягощенная сосудистая наследственность, наличие инфаркта миокарда в анамнезе, нарушение ритма сердца, пороки сердца, сердечная недостаточность, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ожирение. Также регистрировалось наличие вредных привычек.

Когнитивные функции оценивались с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment scale – MoCA), батареи лобной дисфункции (FAB), тестов рисования и копирования часов, тестов на фонетическую и семантическую речевую активность. Для определения наличия доинсультного когнитивного снижения использован опросник IQCODE (Informant Questionnaire on Cognitive Decline in Elderly).

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Обработка полученных результатов проведена методами описательной и сравнительной статистики. Описательные методы включили вычисление среднего арифметического значения и стандартного отклонения (М±SD); абсолютных значений (n) и процентного соотношения величин (%). В зависимости от распределения выборочной совокупности использованы параметрические (критерий Стьюдента) и непараметрические (критерий Манна–Уитни) методы оценки количественных показателей. Также для оценки статистической значимости различий двух или нескольких качественных показателей использован критерий χ2. Достоверность различий в группах определена при p<0,05. Для выявления корреляционных связей между различными показателями использован коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистический анализ полученных показателей проведен с использованием программы Microsoft Excel для Windows ХР и IBM SPSS Statistics, version 23, 2015.

Результаты

При первичном осмотре в остром периоде инсульта ПИКН выявлены у 94,65% больных. Из них у 43 (76,7%) были диагностированы умеренные когнитивные расстройства, у 10 (17,9%) отмечена деменция. Повторный осмотр в раннем восстановительном периоде выявил умеренные когнитивные нарушения у 33 (58,9%) пациентов, выраженные – у 12 (21,4%). У 11 (19,7%) больных ПИКН через 6 месяцев после инсульта отсутствовали.

По данным шкалы MoCA, средние показатели в остром периоде инсульта были несколько хуже по сравнению с ранним восстановительным периодом, однако достоверных различий не наблюдалось. Исходно средний балл по шкале MoCA составил 21,71±3,26, при повторном осмотре – 22,05±3,83.

Улучшение в когнитивном статусе через полгода после инсульта отмечено у 24 (42,9%) пациентов, отрицательная динамика – у 13 (23,2%). У 19 (33,9%) больных изменения в когнитивном статусе отсутствовали.

Далее включенные в исследование больные были разделены на две группы. Первую группу (n=46) составили пациенты с улучшением когнитивных функций или отсутствием изменений в когнитивном статусе по шкале MoCA, вторую (n=13) – больные с негативной динамикой (прогредиентное снижение когнитивных функций по сравнению с первым осмотром). Средний возраст пациентов в первой группе составил 63,32±10,38, во второй –69,15±10,29 года. Возраст больных во второй группе был выше, однако разница не достигла статистической достоверности (р>0,05).

В табл. 1 представлено распределение пациентов в двух сравниваемых группах в зависимости от социально-демографических характеристик.

Как показано в табл. 1, в двух сравниваемых группах не было существенных различий по большинству социально-демографических параметров. Доля мужчин среди пациентов с ухудшением состояния в когнитивной сфере была выше, однако различия не достигли статистической значимости. Достоверные различия были получены по таким параметрам, как трудовая занятость и наличие инвалидности: у работавших пациентов и больных без инвалидности чаще наблюдалась положительная динамика или стационарное течение ПИКН (χ2=9,15; p<0,05 и χ2=4,13; p<0,05 соответственно). Вероятно, это было связано с менее выраженными преморбидными нарушениями и большей мотивированностью больных к восстановлению.

Табл. 2 отражает взаимосвязь сосудистых факторов риска с изменениями в когнитивном статусе пациентов через 6 месяцев после перенесенного инсульта.

На основании полученных данных можно сделать вывод: наличие нарушений ритма сердца и хронической сердечной недостаточности было статистически достоверно связано с прогредиентным снижением когнитивных функций в раннем восстановительном периоде полушарного ишемического инсульта (χ2=6,14; p<0,05 и χ2=4,64; p<0,05 соответственно).

В группе пациентов с ухудшением состояния когнитивных функций чаще выявлялись такие сосудистые факторы риска, как инфаркт миокарда в анамнезе, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ожирение, употребление алкоголя. Однако различия были статистически недостоверными (р>0,05).

Нами была прослежена зависимость динамики ПИКН от активности повседневной жизни по шкале Бартель (табл. 3).

Больные с ухудшением когнитивных функций реже были независимыми от окружающих людей и по сравнению с группой с улучшением или стационарным течением ПИКН чаще имели более низкий балл по шкале Бартель. Однако данных за корреляционную взаимосвязь наростания когнитивного дефицита после инсульта со средним баллом по шкале Бартель получено не было.

Структура когнитивного дефицита определена на основании обобщенного анализа данных нейропсихологического тестирования. Три пациента не имели когнитивных нарушений при первичном осмотре. У 21 (39,6%) больного выявлены дизрегуляторные нарушения, у 5 (9,5%) – преобладали нейродегенеративные расстройства, остальные 27 (50,9%) пациентов имели смешанную этиологию когнитивного дефицита (сосудисто-дегенеративную).

Взаимосвязь динамики ПИКН с исходной структурой когнитивного дефицита представлена на рисунке. Среди пациентов с изолированным сосудистым когнитивным дефектом преобладало улучшение или отсутствие изменений в когнитивном статусе – 19 (90,5%); у 2 (9,5%) больных отмечено ухудшение когнитивных функций. Из 5 человек с нейродегенеративными нарушениями в когнитивном статусе на момент первичного осмотра у 3 (60%) пациентов наблюдалось отсутствие динамики, у 2 (40%) – прогредиентное снижение когнитивных функций. В группе больных со смешанной природой когнитивных нарушений у 18 (66,7%) человек было зарегистрировано улучшение в когнитивном статусе или стабильное течение болезни, 9 (33,3%) – имели негативную динамику. В группах с нейродегенеративными когнитивными нарушениями и со смешанной этиологией отмечена более высокая частота ухудшения когнитивных функций по сравнению с группой больных с дизрегуляторными нарушениями.

По данным опросника IQCODE, у 24 (42,8%) больных отсутствовали предшествовавшие инсульту когнитивные расстройства, 29 (51,8%) пациентов имели когнитивные нарушения легкой степени выраженности, 2 (3,6%) – умеренные, у 1 (1,8%) больного определены тяжелые когнитивные расстройства.

В табл. 4 отображено влияние предшествовавшего инсульту когнитивного снижения на динамику ПИКН.

Большинство больных с улучшением или отсутствием динамики в когнитивном статусе не имели когнитивных нарушений до инсульта, у 48,8% выявлены когнитивные расстройства легкой степени выраженности. Умеренные и тяжелые когнитивные нарушения до инсульта у них отсутствовали. Среди лиц с ухудшением в когнитивной сфере легкие когнитивные нарушения до инсульта имели место в 61,5% случаев, у 15,4 и 7,7% больных отмечены умеренные и тяжелые доинсультные расстройства.

По результатам исследования выявлена корреляционная взаимосвязь между ухудшением когнитивных функций и наличием доинсультного когнитивного дефицита (r=0,389; p<0,05).

Обсуждение

ПИКН являются одной из наиболее актуальных проблем в современной неврологии, т.к. они оказывают существенное влияние на процесс восстановления больного, значительно снижая его реабилитационный потенциал. Поэтому для их своевременной диагностики и назначения адекватной терапии требуется оценка когнитивного статуса не только на стационарном этапе, но и после выписки пациента из лечебного учреждения.

В нашем исследовании через 6 месяцев после инсульта у большинства пациентов было отмечено улучшение или отсутствие динамики в когнитивном статусе. Вероятно, это было связано с тем, что все больные, включенные в исследование, не имели афатических нарушений, выраженных двигательных расстройств и депрессии при первичном осмотре. Также такая тенденция может быть обусловлена стабилизацией общего состояния больных в раннем восстановительном периоде инсульта с полным или почти полным регрессом другой неврологической симптоматики, с высокой приверженностью назначенной лекарственной терапии.

У 8 пациентов, имевших в остром периоде инсульта умеренные когнитивные расстройства, а затем продемонстрировавших нормальное когнитивное функционирование, доинсультного когнитивного дефицита и выраженной кардиальной патологии отмечено не было. Вероятно, хороший прогноз этих больных был также обусловлен тем, что все они исходно имели относительно высокие результаты (24–25 баллов), близкие к норме, по шкале MoCA.

Тем не менее у части пациентов наблюдалось снижение в когнитивной сфере, в основном это были больные со смешанной природой когнитивных расстройств и нейродегенеративной патологией. Основываясь на полученных данных, можно сделать вывод: прогрессирование когнитивного снижения может зависеть от нейропсихологического профиля больного и подчеркивает необходимость его оценки.

Несмотря на то что у большинства пациентов наблюдалась положительная динамика или отсутствие изменений в когнитивном статусе, в нашем исследовании было зарегистрировано увеличение числа больных с тяжелыми когнитивными нарушениями (с 17,9 до 21,4%). Эти пациенты требуют пристального внимания медицинских специалистов. Еще одна группа, на которую стоит обратить внимание, – это больные с отсутствием динамики ПИКН: т.к. большинство из них имели легкий доинсультный когнитивный дефицит, вероятность ухудшения когнитивных функций через год и более у них очень высока.

На прогрессирование ПИКН после инсульта достоверно влияли такие социально-демографические параметры, как наличие инвалидности и отсутствие трудовой занятости больного. С увеличением возраста число пациентов с ухудшением когнитивных функций возрастало. Также отрицательная динамика ассоциировалась с мужским полом. Сосудистыми факторами риска, которые влияли на прогрессирование когнитивного снижения после инсульта, были наличие нарушения ритма сердца и хронической сердечной недостаточности. Причиной тому, вероятно, было развитие у этих пациентов длительной гипоперфузии мозга, обусловленной кардиальной патологией. Достоверной взаимосвязи с уровнем повседневной активности по шкале Бартель отмечено не было. Однако следует отметить, что более половины пациентов с ухудшением состояния когнитивных функций были умеренно зависимыми от окружающих.

В проведенном нами исследовании была подтверждено, что доинсультное когнитивное снижение оказывает значимое влияние на прогрессирование дефицита после инсульта.

Заключение

Таким образом, оценка динамики состояния когнитивных функций – это важный аспект ведения больных. Выявление у пациентов сосудистых факторов риска, доинсультного когнитивного дефицита и определенного нейропсихологического профиля служит необходимым звеном комплексной оценки состояния больного после инсульта, с помощью которого можно прогнозировать изменения в когнитивной сфере.

Список литературы

1. Дамулин И.В., Екушева Е.В. Клиническое значение феномена нейропластичности при ишемическом инсульте. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2016;10(1):57–64.

2. Белова Л.А., Машин В.В., Абрамова В.В., и др. Динамика когнитивных нарушений у больных с полушарным ишемическим инсультом в остром и раннем восстановительном периодах на фоне низкодозной нейропротекции препаратом кортексин. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(8):40–3.

3. Чижова В.М., Кардаш О.И. Содержание реабилитационного потенциала постинсультных пациентов как основы ресоциализации. Социальные аспекты здоровья населения. 2017;53(1):1–9.

4. Gottesman R.F., Hillis A.E. Predictors and assessment of cognitive dysfunction resulting from ischaemic stroke. Lancet Neurol. 2010;9(9):895–905.

5. Дамулин И.В., Кононенко Е.В. Постинсультные расстройства: патогенетические и клинические аспекты. Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. 2007;3:4–9

6. Pendlebury S.T., Rothwell P.M. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2009;8(11):1006–18.

7. Старчина Ю.А. Когнитивные нарушения после инсульта. Медицинский совет. Неврология. 2017;1S:27–32.

8. Левин О.С., Васенина Е.Е., Дударова М.А., Чимагомедова А.Ш. Отставленное прогрессирование когнитивных нарушений после ишемического инсульта: причины и подходы к коррекции. Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2017;4:14–19.

9. Захаров В.В., Вахнина Н.В., Громова Д.О., Тараповская А.А. Диагностика и лечение когнитивных нарушений после инсульта. Медицинский совет. 2015;(10):14–20.

10. Tham W., Auchus A.P., Thong M., et al. Progression of cognitive impairment after stroke: one year results from a longitudinal study of Singaporean stroke patients. J. Neurolog. Sci. 2002;203–204:49–52.

11. Захаров В.В. Когнитивные нарушения после инсульта: медико-социальная значимость и подходы к терапии. Нервные болезни. 2015;(2):2–7.

12. Чердак М.А., Яхно Н.Н. Нейродегенеративные и сосудистые факторы развития постинсультных когнитивных расстройств. Неврологический журнал. 2012;5(17):10–5.

13. Кулеш А.А., Шестаков В.В. Постинсультные когнитивные нарушения и возможности терапии препаратом целлекс. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2016;116(5):38–42.

14. Jaillard A., Naegele B., Trabucco-Miguel S., et al. Hidden dysfunctioning in subacute stroke. Stroke. 2009;40(7):2473–79.

15. Douiri A., Rudd A.G., Wolfe C.D. Prevalence of poststroke cognitive impairment: South London Stroke Register 1995–2010. Stroke. 2013;44(1):138–45.

16. Jokinen H., Melkas S., Ylikoski R., et al. Poststroke cognitive impairment is common even after successful clinical recovery. Eur. J. Neurol. 2015;22(9):1288–94.

17. Yu K., Cho S., Oh M., et al. Cognitive impairment evaluated with Vascular Cognitive Impairment Harmonization Standards in a multicenter prospective stroke cohort in Korea. Stroke. 2012;44(3):786–88.

18. Кулеш А.А., Шестаков В.В. Сосудистые недементные когнитивные нарушения: диагноз, прогноз, лечение и профилактика. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(3):68–75.

19. Вербицкая С.В., Парфенов В.А., Решетников В.А., и др. Постинсультные когнитивные нарушения (результаты 5-летнего наблюдения). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(1):37–42.

20. Киспаева Т.Т., Скворцова В.И. Ранние критерии диагностики когнитивной дисфункции у больных с первым церебральным инсультом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение Инсульт). 2008;108(S23):7–9.

21. Остапчук Е.С., Мякотных В.С., Боровкова Т.А. Формирование и динамика когнитивных нарушений острого периода инсульта у представителей разного возраста. Успехи геронтологии. 2017;30(6):893–900

22. Barba R., Martinez-Espinosa S., RodriguezGarcia E., et al. Poststroke dementia: clinical features and risk factors. Stroke. 2000;31(7):1494–501.

23. Кулеш A.A., Дробаха B.E., Куклина E.M., Шестаков В.В. Когнитивная траектория пациентов в восстановительном периоде ишемического инсульта: роль нейровоспаления и структурных церебральных факторов. Казанский медицинский журнал. 2017;(4):513–18

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Е.А. Коваленко – аспирант кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Москва, Россия; e-mail: ekaterinakov90@mail.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также