Дисфункция митохондрий как один из механизмов нарушения репродуктивной функции при ожирении

В обзоре представлены данные о роли функционального состояния митохондрий ооцитов и эмбрионов в реализации репродуктивного потенциала у женщин, страдающих ожирением. Во многих работах было показано снижение эффективности лечения в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у женщин с избыточной массой тела по сравнению с женщинами, имеющими нормальный вес, которое выражалось в снижении качества ооцитов и потенциала эмбрионов к имплантации и дальнейшему развитию, а также сопровождалось увеличением частоты анеуплоидий. Представленные данные свидетельствуют о том, что хронический окислительный стресс у женщин с избыточной массой тела сопряжен с дисфункцией митохондрий и повышением содержания в крови провоспалительных факторов. При этом индукция состояния хронического воспаления оказывает негативное влияние на качество ооцитов и эмбрионов, приводя к нарушению имплантации и повышению в дальнейшем риска прерывания беременности.

Увеличение частоты встречаемости ожирения у женщин репродуктивного возраста делает актуальным вопрос о взаимосвязи избыточной массы тела с репродуктивным здоровьем и фертильностью. Установлено, что ожирение у женщин часто сопровождается нарушением овуляции [1, 2], бесплодием [3], снижением частоты наступления беременности [4], потерями эмбриона на ранних сроках [5], врожденными пороками развития плода [6]. У таких женщин отмечается низкое качество ооцитов и снижение эффективности лечения в программе ЭКО [7–9]. Несмотря на многолетние исследования данного феномена в разных странах, механизмы снижения фертильности при ожирении до сих пор до конца не выяснены. На ооцитах и предимплантационных эмбрионах человека было показано, что существует прямая связь между функциональной активностью митохондрий эмбриона и его качеством [10]. При исследовании механизмов реализации потенциала развития ооцитов, определяемого как способность к образованию здорового, жизнеспособного эмбриона, оказалось, что нарушение сегрегации хромосом и прекращение деления клеток часто связаны с дефектами в митохондриях, от которых зависит биоэнергетический потенциал ооцитов [11, 12]. На рекомбинантных мышах, страдающих ожирением, было показано снижение уровня энергетического метаболизма ооцитов и предимплантационных эмбрионов, что коррелировало со снижением частоты наступления беременности [13]. Это позволило предположить, что одним из механизмов, ведущих к репродуктивным неудачам при ожирении, является нарушение функционального состояния митохондриального ретикулума [13, 14]. В работах R. Depalo с соавт. показана прямая корреляция между качеством ооцитов и предимплантационных эмбрионов и индексом массы тела женщины [6]. Исследования в рамках программы лечения бесплодия с использованием вспомогательных репродуктивных технологий продемонстрировали, что снижение вероятности наступления беременности коррелирует со степенью ожирения. Более того, такая зависимость имела место только при использовании аутологичных ооцитов, при использовании же донорских ооцитов, полученных от женщин, имеющих нормальную массу тела, данный эффект был менее выражен. Таким образом, у женщин с избыточной массой тела снижение фертильности зависит не столько от рецептивности эндометрия, сколько от качества ооцитов [7]. Стоит подчеркнуть, что качество ооцита во многом зависит от состояния материнских митохондрий, обеспечивающих энергетические потребности делящегося эмбриона вплоть до момента возобновления митохондриального биогенеза и включения в состав образующихся органелл макромолекул, соответствующих обновленному геному.

В предлагаемом обзоре представлены и проанализированы данные о взаимосвязи функционального состояния митохондрий и проблем фертильности при ожирении.

Митохондрии – цитоплазматические двухмембранные органеллы, присутствующие практически во всех клетках эукариот. Отдельная клетка может содержать от одной до нескольких тысяч митохондрий, и их число зависит от типа ткани и ее метаболической нагрузки. В матриксе митохондрий, помимо ансамблей ферментов, участвующих в энергетическом метаболизме, находятся миторибосомы белок-синтезирующего комплекса и 1–10 копий митохондриальной ДНК (мтДНК). Митохондриальный геном млекопитающих представлен кольцевой двухцепочечной ДНК, кодирующей 13 белков, включая ключевые комплексы цепи переноса электронов [15, 16]. Остальные белковые субъединицы дыхательных комплексов кодируются ядерным геномом клетки и импортируются в митохондрии специальной транспортной системой, локализованной во внешней и внутренней мембране митохондрий. Митохондрии являются единственными клеточными органеллами, которые имеют свою собственную ДНК, кодирующую ряд основных функциональных белков, при этом митохондриальный субгеном находится под постоянным контролем ядра клетки, что обеспечивает высокую лабильность...

Горшинова В.К., Цвиркун Д.В., Десяткова Н.В., Высоких М.Ю., Смольникова В.Ю.