Дискуссионные вопросы антенатального применения глюкокортикоидов при задержке роста плода

Проведен анализ современных литературных данных о влиянии глюкокортикоидов на плод при задержке внутриутробного роста. Представлены механизмы и научные гипотезы, которые описывают воздействие глюкокортикоидов на различные органы и ткани плода, в том числе и на центральную нервную систему, с неблагоприятными последствиями для дальнейшего постнатального развития. Обсуждается роль ферментов 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (11β-HSD1 и 11β-HSD2), которые входят в плацентарный глюкокортикоидный барьер. Проведенные исследования как на людях, так и на животных показали, что острый и хронический стресс могут по-разному влиять на экспрессию 11β-HSD2 в плаценте. При остром стрессе стимулируется экспрессия 11β-HSD2, при хроническом стрессе ингибируется экспрессия 11β-HSD2 в плаценте. Вполне вероятно, что активация плацентарного 11β-HSD2 при остром стрессе может быть определена как немедленная защитная мера, принятая плодом против внезапного повышения уровня материнских глюкокортикоидов, в то время как ингибирование плацентарного 11β-HSD2 при хроническом стрессе может быть стратегией, принятой плодом для своего выживания. Согласно последним данным, при задержке внутриутробного роста происходит снижение активности 11β-HSD2, которое приводит к повышению уровня кортизола в крови плода, приводящему к нарушению постнатального развития, сердечно-сосудистой и нейроэндокринной патологии в постнатальном периоде жизни. Применение глюкокортикоидов антенатально при угрозе преждевременных родов у беременных с выявленной задержкой роста плода остается дискуссионным: чрезмерное воздействие глюкокортикоидов препятствует нормальному развитию нервной системы плода. Заключение: С учетом высокой частоты применения синтетических глюкокортикоидов во время беременности у женщин с риском преждевременных родов, научно-практический интерес представляет изучение отдаленных последствий подобного воздействия на развитие детей в различные периоды онтогенеза, особенно детей с задержкой внутриутробного роста. Уточнение клеточных и молекулярных механизмов, вызывающих плацентарную дисфункцию при задержке роста плода, необходимо для оптимизации тактики ведения беременных с данным осложнением беременности.

Вклад авторов: Леонова А.А., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Борисова А.Г., Гасымова Ш.Р. – концепция и разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, сбор публикаций, обработка и анализ материала по теме, написание текста рукописи, редактирование статьи.

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Для цитирования: Леонова А.А., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Борисова А.Г., Гасымова Ш.Р. Дискуссионные вопросы антенатального применения глюкокортикоидов при задержке роста плода. Акушерство и гинекология. 2023; 10: 14-20 https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.157

Глюкокортикоиды являются важными стероидными гормонами, секретируемыми надпочечниками в ответ на стресс. Традиционно роль глюкокортикоидов в организме связывают с развитием противовоспалительных эффектов, которые опосредуются репрессией провоспалительных генов посредством передачи сигнала их глюкокортикоидным рецепторам, неспецифическим взаимодействием глюкокортикоидов с мембранными компонентами или через мембраносвязанный глюкокортикоидный рецептор [1–4].

Глюкокортикоидная терапия была впервые введена доктором Филипом Хенчем в 1940-х гг. для лечения ревматоидного артрита. С тех пор глюкокортикоиды назначают для лечения воспалительных заболеваний, включая бронхиальную астму, аллергический ринит, язвенный колит и ряд других дерматологических, офтальмологических, неврологических и аутоиммунных заболеваний. Хотя эффект глюкокортикоидов обычно описывается как противовоспалительный, существуют исследования, в которых показано, что данные препараты могут также оказывать и провоспалительное действие [1, 5]

Известно, что развитие легких человека включает четыре пренатальные фазы (эмбриональную, псевдогландулярную, канальцевую и мешковидную) и альвеолярную фазу, продолжающуюся постнатально. В легких плода, наполненных жидкостью, стабильность и податливость определяются в первую очередь структурными элементами альвеол, а именно истончением альвеолярной стенки и альвеолярных перегородок в сочетании с сосудистыми изменениями, которые, в свою очередь, важны для обеспечения эффективного газообмена после рождения. Также происходит выработка сурфактанта, который необходим для снижения поверхностного натяжения на границе раздела воздух-жидкость в альвеолах и стабилизации легких. Значительные количества сурфактанта обнаруживаются в легочных тканях примерно с 23–30-й недели беременности [3].

Глюкокортикоиды стимулируют дифференцировку и созревание легочных эпителиальных клеток посредством связывания с глюкокортикоидным рецептором. Даже на ранних сроках беременности глюкокортикоидные рецепторы в изобилии содержатся в тканях плода, но количество рецепторов варьируется в зависимости от типа клеток и гестационного возраста. Точные пути, с помощью которых стероиды оказывают свое действие, остаются не до конца изученными и могут включать как транскрипционные, так и посттранскрипционные механизмы [6, 7].

Возможным механизмом, объясняющим усиленную дифференцировку легочных эпителиальных клеток типа 2, является ингибирование синтеза ДНК глюкокортикоидами, на что указывает более низкая скорость включения тимидина в ДНК в присутствии глюкокортикоидов. Ингибирование синтеза ДНК приводит к ингибированию клеточной пролиферации и, следовательно, может вызвать стимуляцию клеточной дифференцировки [8, 9].

Другим опосредованным механизмом может являться увеличение синтеза фосфолипидов, входящих в состав сурфактанта, при действии глюкокортикоидов на глюкокортикоидный рецептор, который усиливает активность фактора, ограничивающего фермент фосфатидилхолин [10, 11].

Еще одним важным механизмом действия глюкокортикоидов является ингибирование отека легких. Существуют два возможных пути, приводящих к уменьшению альвеолярного отека. Было описано вызванное глюкокортикоидами увеличение легочной мРНК эпителиальных натриевых каналов in vitro: у антенатальных крысят, получавших кортикостероиды, выявлены более высокие уровни мРНК водных каналов аквапорина-1. Эти наблюдения позволяют предположить, что применение глюкокортикоидов улучшает регулирование реабсорбции жидкости в развивающемся легком путем либо непосредственного снижения легочного сосудистого сопротивления и альвеолярного отека, либо регулирования системы, ответственной за реабсорбцию жидкости. Описанные выше процессы могут быть важны для подготовки заполненных жидкостью легких внутриутробно к нормальному альвеолярному газообмену после рождения. Также уменьшение отека легких может быть вызвано опосредованным действием глюкокортикоид-индуцированной аденилатциклазы и снижением сопротивления легочных сосудов [12].

Глюкокортикоиды широко используются в акушерской практике для стимуляции созревания легких плода при угрозе преждевременных родов [13]. У здоровых плодов антенатальные глюкокортикоиды спос...

Леонова А.А., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Борисова А.Г., Гасымова Ш.Р.