Дисрегуляция системы комплемента при развитии преэклампсии

Цель: Определение роли системы комплемента в развитии и прогрессировании преэклампсии.
Материалы и методы: В основную группу вошли 25 пациенток с преэклампсией (13 – с умеренной, 12 – с тяжелой), в группу сравнения – 22 относительно здоровые женщины с неосложненной беременностью. Уровни факторов комплемента (С1q, C3, С5а, Factor B, Factor H, Factor I, Factor D) определялись в сыворотке крови пациенток до начала терапевтических мероприятий и в пуповинной крови новорожденных сразу после родоразрешения с помощью метода Multiplex (панели комплемента Merck, Германия).
Результаты: При умеренной преэклампсии выявлены значимое увеличение уровней С1q, C3, FB, FH, а также менее выраженный рост FI и FD. При тяжелой преэклампсии определяется парадоксальное снижение всех перечисленных факторов. Уровни С5а у беременных нарастают по мере прогрессирования преэклампсии, достигая максимальных значений при ее тяжелой форме. Динамика факторов комплемента в пуповинной крови новорожденных во многом совпадает с материнской, но менее выражена, со значимым повышением С5а в подгруппе с тяжелой преэклампсией.
Заключение: Высокие концентрации С1q, C3, С5а, FB, FD у беременных с преэклампсией свидетельствуют об активации системы комплемента и по классическому, и по альтернативному пути, что сопровождается компенсаторным повышением регуляторных FH и FI, ограничивающих чрезмерную активацию комплемента. При тяжелой преэклампсии на фоне продолжающейся его активации развивается «гипокомплементемия потребления».

Преэклампсия – это осложнение беременности, в понимании патофизиологии которого многое изучено, однако до сих пор нет единого мнения относительно его истинной этиологии. Международный консенсус экспертов поддерживает гипотезу о том, что преэклампсия является первичным плацентарным нарушением. Однако выявлены доказательства того, что соматические заболевания матери (в первую очередь сердечно-сосудистые), приводящие к гипоперфузии матки и плаценты, с большой вероятностью являются причиной вторичной плацентарной дисфункции при преэклампсии [1].

Перинатальная терапия этого осложнения беременности (сульфат магния, индивидуально ориентированная антигипертензивная терапия, инфузионная и т.д.) разрабатывалась в основном на основании эмпирических наблюдений и клинико-физиологических аналогий в лечении похожих симптомов в других областях клинической медицины. И в настоящее время отсутствуют веские основания рассчитывать на серьезный прорыв в лечении преэклампсии, поскольку отсутствуют четкие представления о ее истинной природе.

На иммунологических аспектах развития и прогрессирования преэклампсии вот уже в течение многих лет акцентировано внимание ученых. Поскольку плод и плацента с иммунологических позиций являются полуаллогенными по отношению к матери, то развитие иммунопатологических реакций вполне ожидаемо. Формирование механизмов иммунной толерантности во время беременности имеет решающее значение для предотвращения отторжения плода и плаценты, которое может проявляться в виде потери беременности на ранних сроках, преждевременных родов, задержки роста плода или преэклампсии [2].

Иммунологическая концепция преэклампсии предполагает развитие чрезмерной системной провоспалительной реакции в организме женщины в ответ на полуаллогенную/аллогенную беременность [3, 4], ключевым звеном которой является генерализованное повреждение эндотелия сосудов, что и определяет мультисистемный характер поражения органов и систем. Роль провоцирующего фактора и источника провоспалительных индукторов принадлежит плоду и плаценте.

Известно, что успешность процессов инвазии трофобласта, ремоделирования спиральных и радиальных артерий матки с формированием высокоэффективного кровоснабжения плаценты во время нормальной беременности во многом зависит от материнской иммунной системы. Правильная реакция макрофагов, естественных киллеров (NK), дендритных клеток (DC), Т-лимфоцитов, в том числе Т-регуляторных клеток (Treg) в децидуальной оболочке необходима для нормальной инвазии клеток цитотрофобласта. Важную роль в этих процессах играет и система комплемента [5, 6], которая является частью врожденной иммунной системы, состоит более чем из 50 белков, циркулирующих в плазме крови и связанных с мембранами клеток. Активация комплемента возможна классическим, альтернативным или лектиновым путем, что запускает протеолитический каскад с образованием ключевого звена – конвертазы С3 и конечного компонента – мембран-атакующего комплекса (МАК). Итогом воздействия МАК являются прямое повреждение не только патогенов, но и собственных клеток, активация опсонизации и фагоцитоза, активация клеток иммунной системы и нередко выраженная воспалительная реакция [7].

В настоящее время установлено, что, помимо лизиса поврежденных клеток и патогенов, комплемент также играет важную роль в развитии анафилактических реакций, воспалительных процессов, тканевого повреждения и свертывания крови.

Показано, что при физиологическом течении беременности имеет место умеренная активация системы комплемента, что, по-видимому, направлено на защиту фетоплацентарной системы от патогенов и поддержку процесса плацентации [8]. Чрезмерная активация комплемента либо дисбаланс между ее активацией и регуляцией могут быть связаны с неблагоприятными исходами беременности, в том числе с развитием преэклампсии.

Однако результаты опубликованных исследований довольно вариабельны и порой прямо противоположны. Так, Jia et al. (2019) при тяжелой преэклампсии отметили увеличение сывороточных концентраций фактора Bb на фоне значительного снижения факторов C1q, H, C3 и C4 по сравнению со здоровыми беременными [9]. Другими авторами как при ранней, так и при поздней преэклампсии выявлено значимое повышение факторов Bb, C3a, C5a и MAК [10].

Для практического акушерства важна возможность клинической оценки нарушений; следовательно, необходимо исследование нормального диапазона компонентов комплемента во время физиологической беременности и их пороговых патологических значений при тех или иных осложнениях.

В этой связи более глубокое изучение особенностей функционирования системы комплемента при физиологической беременности и преэклампсии является, несомненно, перспективным, поскольку коррекция выявленных нарушений может быть потенциальной терапевтической мишенью и возможностью пролонгировать беременность.

Цель исследования: оценка клинической значимости сравнительного исследования факторов системы комплемента при преэклампсии и у здоровых беременных в д...

Сидорова И.С., Никитина Н.А., Агеев М.Б., Кокин А.А., Кирьянова М.А.