Диуретическая резистентность: механизмы, лечебная тактика и профилактика

Диуретики играют важную роль в современной клинической практике благодаря их уникальным механизмам действия и способности воздействовать на многие патологические процессы. Настоящий обзор посвящен достижениям и проблемам диуретической терапии. Среди нерешенных проблем следует, в частности, выделить развитие «диуретической резистентности», частота которой достигает 20–30% случаев. Рассмотрены ведущие причины развития диуретической резистентности при патологических состояниях, протекающих с системными отеками, например при сердечной недостаточности, хронической болезни почек и нефротическом синдроме. При проведении диуретической терапии наряду с особенностями патологического состояния следует учитывать такие параметры фармакокинетики, как биодоступность, пути метаболизма и время полувыведения, играющие ключевую роль в выборе класса диуретиков, их дозировок и пути введения. Лечебные подходы, направленные на устранение диуретической резистентности и ее профилактику, включают «натрийуретическую» и «ненатрийуретическую» стратегии, а также ультрафильтрацию.

Сегодня диуретики являются одним из распространенных классов лекарственных препаратов, используемых в медицинской практике, включая внутренние болезни, неврологию, эндокринологию, урологию, офтальмологию и другие медицинские специальности. Такой широкий спектр их применения объясняется рядом факторов, включающих наличие нескольких классов диуретических препаратов, которым присущи различные механизмы действия, клиническая эффективность и низкий риск развития тяжелых побочных эффектов.

Проведенные в последние десятилетия интенсивные экспериментальные и клинические исследования [1–3], посвященные механизму действия диуретиков, их фармакокинетике и фармакодинамике, взаимодействию с другими лекарственными препаратами, клинической эффективности, развитию диуретической резистентности (ДР), позволили существенно улучшить подходы к проведению диуретической терапии (ДТ).

К достижениям ДТ следует отнести:

• создание различных классов диуретиков, включающих осмотические диуретики, ингибиторы карбоангидразы, тиазидовые и тиазидоподобные диуретики, петлевые диуретики (ПД), калийсберегающие диуретики, включающие амилорид и триамтерен, а также антагонисты альдостерона (спиронолактон и эплеренон) [1–3];
• проведение масштабных контролируемых рандомизированных исследований (КРИ), посвященных эффективности (в т.ч. и влияние на выживаемость) ненатрийуретических дозировок антагонистов альдостерона для больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) со сниженной фракцией изгнания левого желудочка [4];
• проведение масштабных КРИ, посвященных оценке антигипертензивной эффективности тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков [5–8];
• изучение механизмов резистентности ДТ и путей ее устранения [1, 9, 10];
• изучение взаимодействия диуретиков с другими лекарственными препаратами [2, 3];
• изучение клинической эффективности комбинаций различных классов диуретических препаратов [10];
• определение места осмотических и ПД при остром повреждении почек (ОПП) [2, 3];
• создание антагонистов V1- и V2-рецепторов вазопрессина (т.н. ваптанов, также именуемых акваретиками) [11–16];
• изучение осложнений ДТ и подходов, направленных на их профилактику и устранение [9, 14].

Вместе с тем остается много проблем ДТ, которые включают:

• отсутствие масштабных КРИ, посвященных оценке влияния диуретиков на продолжительность пребывания в стационаре, частоту повторных госпитализаций, непосредственную и отдаленную выживаемость больных острой и ХСН, хронической болезнью почек (ХБП), нефротическим синдромом (НС), циррозом печени (декомпенсированная фаза), а также у больных, получающих диализную терапию [2, 3, 6];
• выбор диуретика, его первоначальных, пороговых и поддерживающих дозировок, а также путей введения [4];
• высокая частота развития ДР [9, 10, 17, 18];
• определение места натрийуретических дозировок антагонистов альдостерона в лечебной тактике больных ХСН и НС [6].

Применение диуретиков нередко сопровождается индукцией гомеостатических механизмов, лимитирующих их диуретический эффект и способствующих развитию ДР, суть которых заключается в недостаточном диуретическом (натрийуретическом) ответе или его отсутствии. Общепринятое определение понятия «диуретическая резистентность» отсутствует. В частности, M. Erstein и соавт. [5] определяют ДР как неспособность экскретировать по меньшей мере 90 ммоль натрия в течение 72 часов на 160 мг перорального фуросемида (по 80 мг×2 раза в сутки).

Частота развития ДР, по данным различных сообщений, составляет 20–30% и более, что связывают со многими факторами, включающими неоднозначный подход к определению понятия ДР, выбор диуретика и способа его применения, вариабельность дозировок и продолжительности применения диуретических препаратов [1–3, 17, 18]. Ведущие причины развития ДР показаны в таблице [2].

Снижение диуретического ответа также может быть следствием т.н. псевдорезистентности, к причинам которой можно отнести неправильный диагноз, несоблюдение больным водно-солевого режима, высокую вариабельность в биодоступности диуретиков не только для различных больных, но и для одного и того же больного с течением времени. Например, биодоступность перорального фуросемида колеблется от 10 до 90–100% [1, 2, 10].

Как показано в таблице, одной из причин развития «истинной» ДР служит нарушение поступления диуретиков в активной форме в просвет канальцев вследствие фармакокинетических и/или фармакодинамических причин, включающих снижение биодоступности диуретика в результате нарушения его абсорбции при пероральном приеме вследствие отека кишечника (системные отеки различного генеза) [19, 20]; снижение ...

А.И. Дядык, Т.Е. Куглер, Е.В. Щукина, И.В. Ракитская, С.Р. Зборовский, Ю.В. Сулиман