Длительная комплексная терапия сердечно-сосудистых заболеваний (снижение сердечно-сосудистого риска: гиполипидемическая и антигипертензивная терапия). Комбинированные препараты как способ повышения приверженности терапии

10.11.2017
394

ФГБУ НМИЦ кардиологии МЗ РФ, Москва

Лечение сердечно-сосудистых заболеваний продолжает оставаться важной проблемой общественного здравоохранения. Антигипертензивная, гиполипидемическая, противодиабетическая и антиагрегантная терапия призвана существенно снижать риск сердечно-сосудистых осложнений и фатальных событий. Однако в реальной клинической практике эффективность проводимых мероприятий недостаточна. Несмотря на доступность новых препаратов, лечение сердечно-сосудистых заболеваний остается неоптимальным. Высокий уровень распространенности лиц с несколькими факторами риска требует применять тактику лечения, основанную на комбинации препаратов против различных факторов риска. Упрощение режима приема препаратов, применение фиксированных комбинаций – вот одна из граней повышения приверженности терапии, что обусловливает повышение эффективности длительно проводимой терапии.

Артериальная гипертензия (АГ) – самое распространенное хроническое заболевание в развитых странах и служит ведущим фактором риска развития инсульта, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности и заболеваний периферических артерий. Задача, стоящая перед медиками всех стран, – максимально снизить этот риск. Борьба с АГ включена в национальные программы здравоохранения всех развитых стран мира. Несмотря на действия, предпринимаемые учеными, врачами, органами управления здравоохранением, АГ по-прежнему остается одной из наиболее значимых медико социальных проблем в мире. По оценкам последних европейских рекомендаций по лечению АГ, от 15 до 20% пациентов с АГ не контролируют артериальное давление (АД) на фоне двойной комбинации антигипертензивных препаратов (АГП) и для достижения адекватного контроля АД требуется три или более различных классов АГП [1]. Долгосрочная приверженность сердечно-сосудистым препаратам в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по-прежнему остается низкой [2, 3]. Число пациентов с ССЗ, не принимающих препараты, прогрессивно возрастает, и это особенно беспокоит медицинскую общественность [4, 5].

Современная тактика лечения больных АГ основана на принципах достижения эффективного контроля АД и полноценной защиты органов-мишеней, что в подавляющем большинстве случаев возможно лишь при использовании комбинаций двух и более препаратов с различным патогенетическим механизмом действия. Комбинированная терапия на сегодняшний день остается приоритетным направлением в лечении больных АГ, a применение фиксированных комбинаций (ФК) помогает улучшить соблюдение больными предписанного режима терапии [6–9]. Eжедневный прием препаратов без существенных отклонений от дозы и режима приема – вот та составляющая приверженности терапии, без влияния на которую невозможно добиться сдвигов в приверженности терапии в целом.

Исследования, проводимые с целью оценки эффективности и приверженности ФК, достаточно представлены в работах как отечественных, так и зарубежных авторов. Так, в работе C.M. Dezii и соавт. [10] оценивалась приверженность терапии через 6 и 12 месяцев лечения в двух группах пациентов с вновь диагностированной АГ: группа с фиксированной дозой эналаприл/гидрохлоротиазид в одной таблетке (969 пациентов) и группа с нефиксированной дозой эналаприлa и гидрохлоротиазидa в двух различных таблетках (705 пациентов). Через 6 и 12 месяцев лечения число пациентов, приверженных терапии, составляло 79 и 70% соответственно в группе с фиксированной комбинированной дозой эналаприл/гидрохлоротиазид и 71 и 57,5% соответственно в группе с нефиксированной дозой тех же препаратов. Различие между группами было достоверным как через 6, так и через 12 месяцев терапии (p<0,05). Данные, полученные другими исследователями [11], также доказывают тот факт, что пациенты, принимающие комбинацию ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и гидрохлоротиазида в одной таблетке, имели значительно лучшее «удержание» на терапии в течение 12-месячного периода по сравнению с пациентами, принимавшими ту же терапию в различных таблетках.

Оценка влияния на АД и сердечно-сосудистые (СС) факторы риска ФК амлодипин 10 мг/ирбесартан 100 мг по сравнению со свободной комбинацией (СК) была проведена S. Yagi и соавт. [12]. Показано, что ФК препаратов показала бóльшую, чем СК препаратов, эффективность в снижении АД. Кроме того, независимо от эффекта снижения АД на данной терапии отмечено значительное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и увеличение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. Лечение ФК препаратов в одной таблетке не показало негативного влияния на уровни триглицеридов, глюкозы, гликированного гемоглобина, калия и креатинина в сыворотке крови или скорости экскреции альбумина с мочой.

Оценка эффективности, безопасности, переносимости и приверженности терапии в течение 4-месячного периода лечения 2269 пациентов с АГ фиксированной комбинацией периндоприл/амлодипин в повседневной клинической практике (исследование EMERALD) представлена в работе C. Vlachopoulos и соавт. [13]. Результаты оценивали через 1 и 4 месяца терапии. Было показано, что величина снижения АД зависит от исходного уровня АД и общего СС-риска (р<0,001). Пациенты с АГ 1-й, 2-й и 3-й степеней показали снижение АД на 21,9/10,0, 34,4/14,2 и 51,4/21,2 мм рт.ст. соответственно (р<0,001). Пациентам с очень высоким, высоким, умеренным и низким СС-рисками показали снижение АД на 35,7/14,9; 27,5/12,1; 28,6/12,2 и 14,5/5,8 мм рт.ст. соответственно (р<0,001). Приверженность лечению была высокой: 98,3% пациентов выборки принимали препарат каждый день или довольно часто, в то время как только 15 (0,7%) пациентов досрочно прекратили лечение. Таким образом, ФК периндоприл/амлодипин существенно снижает уровень АД. Степень снижения АД связана с исходным уровнем АД и общим риском развития СС-осложнений.

Приверженность терапии при приеме ФК периндоприл/амлодипин в течение года была изучена G. Simonyi и соавт. [14]. СК принимали 19 365 пациентов, ФК – 897 883. Приверженность в течение года при приеме СК составила 27,15%, в то время как при приеме ФК она составила 46,89%. Средняя продолжительность приема была 177,6 дня в группе СК, 245,7 – в группе ФК. Частота прерывания терапии была приблизительно в 2 раза выше при лечении СК по сравнению с использованием ФК (относительный риск [ОР]=1,94; 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,91–1,98; р<0,001).

Приверженность терапии и клинические исходы в среднем за 2,1 года у 1136 пациентов с ФК и 4544 – с СК была оценена в исследовании Y.C. Tung и соавт. [15]. Проводился сравнительный анализ ФК и СК антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА)+блокаторы кальциевых каналов (БКК) при лечении АГ с оценкой приверженности и клинических исходов. Применение ФК было ассоциированным с улучшением медицинской приверженности и лучшей выживаемостью, а также уменьшением неблагоприятных событий и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности по сравнению с СК.

Замена одного компонента в ФК на другой была оценена в исследовании K. Motozato и соавт. [16]. В исследование были включены 40 пациентов с АГ, получавших в качестве терапии ФК валсартан 80 мг/амлодипин 5 мг или ирбесартан 100 мг/амлодипин 5 мг в сутки. Они были случайным образом разделены на три группы: группа, в которой ФК валсартан был заменен на азилсартан 20 мг/амлодипин 5 мг (переключение группы), и группы, которые продолжали получать валсартан 80 мг/амлодипин 5 мг или ирбесартан 100 мг/ амлодипин 5 мг (контрольная группа). Исследование длилось 16 недель. При анализе результатов не было выявлено никаких существенных различий в систолическом АД (САД) и диастолическом АД (ДАД), а также частоте сердечных сокращений между контролем и группой замены препарата по истечении 16 недель. Кроме того, не было никаких существенных изменений биохимических показателей на протяжении всего периода исследования во всех группах. Авторами сделан вывод: способность ФК азилсартан/амлодипин в одной таблетке в снижении АД может быть сравнимой с ФК валсартан/амлодипин и ирбесартан/амлодипина в одной таблетке.

ФК азилсартан/хлорталидон – новая комбинация в лечении АГ – была представлена J.E. Shuster [17]. Азилсартан имеет более выраженный, чем другие АРА, гипотензивный эффект, а споры о превосходстве хлорталидона над гидрохлоротиазидом идут уже несколько лет. Комбинация уникальна, поскольку является первым партнером АРА с этим, возможно более эффективным, мочегонным.

Эффективность и безопасность ФК рамиприл/амлодипин для пациентов с АГ и сахарным диабетом (СД) оценивались в исследовании RAMONA [18] в течение 4 месяцев при применении ФК 5/5 мг, 5/10, 10/5, 10/10 мг рамиприл/амлодипин. Лабораторные тесты были проведены на 1-м и 3-м визитах и включали полное биохимическое исследование крови с оценкой функции почек, уровней электролитов, глюкозы, холестерина, мочевой кислоты, триглицеридов, печеночных ферментов, креатининкиназы, а также анализа мочи. ФК рамиприл/амлодипин была эффективной для пациентов с АГ и СД, которые не смогли достичь целевого уровня АД до применения ФК. Всего наблюдались 6423 пациента, из них 1267 с СД 2 типа. Целевые уровни АД были достигнуты 69,8% пациентов с СД к 3-му визиту (первичная конечная точка). В качестве вторичной конечной точки исследования отмечено снижение уровня холестерина с 5,50±1,13 (1-й визит) до 5,20±0,95 ммоль/л (p=0,000), липопротеидов низкой плотности – с 3,20±0,93 до 3,00±0,77 ммоль/л (p=0,000), триглицеридов – с 2,20±1,14 до 2,00±1,97 ммоль/л (p=0,000), в то время как уровень липопротеидов высокой плотности повысился с 1,30±0,42 до 1,35±0, ммоль/л (p=0,001) к концу 4-го месяца (3-й визит). Уровень глюкозы крови у пациентов с АГ и СД 2 типа снизился с 7,20±1,88 до 6,70±1,38 ммоль/л (p=0,000), уровень гликированного гемоглобина понизился с 7,90±1,78 до 7,60±1,83% (p=0,000). Различные дозы ФК рамиприл/амлодипин хорошо переносились, и не было побочных эффектов при использовании данной ФК.

Применение пациентами с АГ и СД ФК трандолаприл/верапамил также продемонстрировало благотворное воздействие на СС и почечную системы, а также высокую антигипертензивную эффективность без нарушения обмена веществ. Эту комбинацию можно рассматривать как эффективную терапию для пациентов с АГ в сочетании с СД [19]. Отсутствие приверженности и высокая стоимость лекарственных средств неизменно затрудняют лечение СД 2 типа. В обзоре, представленном S. Abdulsalim [20], рассматриваются ФК, являющиеся экономически эффективными, которые могут улучшать приверженность терапии, тем самым предотвращать осложнения СД у пациентов с АГ.

Приверженность терапии в течение года при применении рамиприла и амлодипина в виде ФК (n=10 449) и СК (n=20 096) оценивалась G. Simonyi и соавт. [21]. Через год приверженность в группе СК составила 34%, в группе ФК – 54%. Анализ приверженности показал, что коэффициент замены препаратов был приблизительно в два раза выше при приеме СК по сравнению с использованием ФК (ОР=1,9; p<0,001). Повторный анализ данных показал сходные результаты [22]. Данное исследование продемонстрировало несомненную пользу инициирующей антигипертензивной терапии в виде ФК рамиприл/амлодипин, чем начало лечения в виде СК. Значительное повышение приверженности терапии при использовании ФК рамиприл/амлодипин может приводить к снижению СС-риска, а в долгосрочной перспективе – это положительный результат, имеющий значение для общественного здравоохранения.

Авторы продолжили исследовать приверженность терапии в течение года и сравнили приверженность ФК рамиприл/амлодипин (n=10 449) и лизиноприл/амлодипин (n=20 276) у пациентов с АГ [23]. Приверженность через год в группе пациентов, принимавших ФК рамиприл/амлодипин, составила 54%, в то время как в группе ФК лизиноприл/амлодипин – 36%. Исходя из 360-дневного периода исследования, средняя продолжительность приверженности составила 271 день у больных, принимавших ФК на основе рамиприла, и 211 дней – на основе лизиноприла. Анализ приверженности при применении данных комбинаций показал, что фактический коэффициент замены был примерно в 2 раза выше на фоне лечения ФК лизиноприл/амлодипин по сравнению с применением ФК рамиприл/амлодипин (ОР=1,79; р<0,001). Авторы сделали вывод, согласно которому существует значительная разница между приверженностью в течение года на фоне приема ФК рамиприл/амлодипин и ФК лизиноприл/амлодипин пациентами с АГ. Результат исследования продемонстрировал, что ФК рамиприл/амлодипин более благоприятна в отношении длительной приверженности пациентов терапии по сравнению с ФК лизиноприл/амлодипин.

В открытой многоцентровой проспективной постмаркетинговой наблюдательной программе ЭКСПЕРТ (постмаркетинговое наблюдение за эффективностью и влиянием препарата Экватор на качество жизни пациентов с АГ в амбулаторной практике), представленной М.Г. Глезер и соавт. [24], наблюдали 10 тыс. пациентов из 300 медицинских учреждений различных регионов Российской Федерации с участием 1005 врачей. Для окончательного анализа отобрано 4954 регистрационные карты. Показано, что у пациентов с недостаточной эффективностью антигипертензивной терапии исходно имеется много факторов риска. После отмены ранее принимаемых других ИАПФ, АРА и БКК пациенты были переведены на терапию препаратом ФК амлодипин/лизиноприл. Замена предшествовавшей терапии различными ИАПФ, АРА и БКК на ФК амлодипин/лизиноприл приводит к быстрому, выраженному и безопасному снижению АД, улучшению самочувствия у большинства пациентов с ранее некорригированным АД.

Косвенное сравнение лечения между ФК амлодипин/лозартан и ФК амлодипин/валсартан относительно контроля АД после 8-недельного приема препаратов было предпринято A. Lawrence Gould и соавт. [25]. Использовался сетевой мета-анализ, т.к. не было исследований прямого сравнения ФК амлодипин/лозартан с другими ФК. Систематический поиск выявил 6 рандомизированных контролируемых исследований ФК (амлодипин/лозартан – 3, амлодипин/валсартан – 3) и их компонентов в качестве монотерапии. Вывод авторов: гипотензивный эффект при применении ФК амлодипин/лозартан и ФК амлодипин/валсартан был сопоставимым.

В наблюдательной программе ЭСКУЛАП с использованием фиксированной дозы комбинации амлодипин/валсартан в разных лекарственных схемах (5/160 и 10/160 мг) и/или диуретиком наблюдался заметный гипотензивный эффект в различных подгруппах пациентов с ранее неконтролируемой АГ. В 79,5% случаев было достигнуто целевое АД. Большинство пациентов переносили ФК амлодипин/валсартан хорошо и показали высокую приверженность назначенной терапии [26].

Изучение эффективности и приверженности при применении ФК с участием β-адреноблокаторов проводится по мере появления новых комбинаций. Так, оценке приверженности пациентов ФК бисопролола и амлодипина в повседневной практике была посвящена работа D. Czarnecka и соавт. [27]. Были оценены данные 4288 пациентов через 3 и 6 месяцев лечения. Приверженность измерялась по числу принятых таблеток (число принятых таблеток/число назначенных таблеток ×100) и оценивалась как отлично (>90%), хорошо (76–90%), умеренно (51–75%), плохо (≤50%). Средние суточные дозы в ФК были 5,8 мг бисопролола и 6,4 мг амлодипина. Эти дозы лишь незначительно отличались от таковых в СК. После трех месяцев лечения ФК увеличение дозы бисопролола было проведено 113 пациентам и амлодипина – 126. После 6 месяцев лечения ФК 82% участников исследования показали отличную приверженность и еще у 15% приверженность можно считать хорошей. Такая высокая приверженность, возможно, привела к наблюдаемому снижению САД и ДАД на 11%. Кроме того, отмечено снижение пульсового давления с 58,8 до 52,2 мм. Результаты исследования показывают, что применение ФК приводит к отличной приверженности пациентов лечению и, следовательно, может приводить к улучшению контроля АД. Однако у исследования были ограничения. Основное заключалось в дизайне исследования, который не позволил провести прямое сравнение приверженности пациентов СК препаратов и ФК в одной таблетке.

U. Gottwald-Hostalek проводит анализ эффективности комбинированной терапии, в т.ч. ФК бисопролол/амлодипин [28]. Он указывает, что среди комбинаций АГП комбинация β-адреноблокатора, такого как бисопролол, с БКК, такого как амлодипин, является эффективной комбинированной терапией при АГ с выраженными эффектами. Преимущества ФК по сравнению с СК – эффективность, удобство применения, что позволяет большему числу пациентов достигать терапевтических целей лечения, в то же время потенциально снижая нагрузку АГ на системы здравоохранения.

У пациентов с АГ изолированная диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) является ранним маркером повреждения сердца и ассоциируется с плохим прогнозом. Исследование, проведенное A. Mazza [29], было посвящено изучению эффективности снижения АД и влияния ФК АГП на диастолическую дисфункцию ЛЖ у нелеченых пациентов с АГ и изолированной диастолической дисфункцией ЛЖ. Были включены 168 пациентов (23% из них с признаками нарушенной гликемии натощак) в группы приема 1 таблетка 1 раз в сутки: β-адреноблокатор+диуретик, ИАПФ+диуретик, АРА+диуретик, АРА+БКК, ИАПФ+БКК. Клиническое обследование и контроль 24-часового амбулаторного мониторирования АД проводились исходно и в конце исследования. Полученные результаты показали, что снижение АД не различалось между группами. Регресс диастолической дисфункции ЛЖ был значительно более выражен в группах АРА+БКК или ИАПФ+БКК, чем в группах с другими комбинациями. У пациентов с признаками нарушенной гликемии натощак регресс был самым распространенным (46%) в группе ИАПФ+БКК. Авторы делают вывод: независимо от снижения АД применение ФК АРА+БКК и ИАПФ+БКК приводит к регрессу изолированной диастолической дисфункции ЛЖ. Для пациентов с признаками нарушенной гликемии натощак и диастолической дисфункцией ЛЖ фиксированная комбинация ИАПФ+БКК была наиболее эффективной.

Оценка эффективности и безопасности ФК небиволол/валсартан с дозами 5 и 80 мг/сут, 5 и 160, или 10 и 160 мг/сут по сравнению с СК небиволол 5 или 20 мг/сут, валсартан 80 или 160 мг/сут или плацебо у 4118 пациентов с АГ была проведена T.D. Giles и соавт. [30]. В конце 8-й недели в группе ФК небиволол/валсартан 20/320 мг/сут отмечено значительно большее снижение САД и ДАД от исходного уровня по сравнению с группой СК принимающих 40 мг небиволола и 320 мг валсартана; все остальные сравнения также были в пользу ФК. Таким образом, ФК небиволол/валсартан – эффективный и хорошо переносимый вариант лечения для пациентов с АГ.

В субисследовании (n=805) показано, что ФК предотвращает валсартан-индуцированное увеличение в плазме активности ренина и что ФК небиволол/валсартан в дозе 20/320 мг/сут уменьшает концентрацию альдостерона в плазме крови значительно больше, чем валсартан 320 мг/сут [31].

В другом исследовании [32] использование ФК небиволол/валсартан 5/80 мг было ассоциировано с низким уровнем заболеваемости, связанным с лечением побочных эффектов и серьезных побочных эффектов. Не было получено никаких доказательств возникновения побочных эффектов в связи с блокадой β2-адренорецепторов. ФК небиволол/валсартан (препарат Биваслон) был утвержден и запущен в 2016 г. в США для лечения АГ.

Изучению вариабельности АД от визита к визиту и сезонной вариабельности АД при применении ФК АРА+БКК и АРА+диуретик у пациентов с АГ посвящена работа Y. Shiga [33]. Сорок семь пациентов (АРА+БКК, n=30, и АРА+диуретик, n=17) наблюдались в течение 15 месяцев. Начиная с 3-го месяца после начала лечения определены вариабельность АД от визита к визиту как стандартное отклонение от среднего АД и сезонные колебания АД как стандартное отклонение от среднего АД в каждый сезон (весна, лето, осень и зима были определены как длящийся период с марта по май, с июня по август, с сентября по ноябрь и с декабря по февраль соответственно) в течение года. Не было найдено никаких существенных различий в исходных характеристиках пациентов, за исключением распространенности ишемической болезни сердца, и процента БКК, кроме амлодипина в группе АРА/БКК, между АРА/БКК и АРА/диуретик. Не было никаких существенных различий между группами относительно САД и ДАД в течение года. Хотя были существенные отличия в САД в августе и ноябре и ДАД в декабре. Интересно, что вариабельность АД от визита к визиту и сезонная вариабельность АД в группе АРА/БКК были аналогичными в группе АРА/диуретик.

Влияние медикаментозных препаратов на адаптацию к аномальным температурам – один из важнейших вопросов, поставленных перед практической медициной волнами жары последних лет. Один из спорных моментов – безопасность использования во время аномальной жары БКК и ИАПФ. Оценке эффективности и безопасности ФК амлодипин/периндоприл для больных АГ в период летней жары и его влияния на механизмы тепловой адаптации у больных АГ посвящена работа Ф.Т. Агеева и соавт. [34]. В исследование были включены 165 больных АГ 1–2-й степеней со средним (69 человек) и высоким/очень высоким (91 человек) рисками СС-осложнений, проживающих в Москве, Московской и Ивановской областях. В ходе исследования уровень САД и ДАД снижался (p<0,00001), целевого уровня САД и ДАД достигли 73,9% пациентов (41,9% – на 2-м визите). Были отмечены прирост баллов по визуально-аналоговой шкале, увеличение уровня калия (p=0,0056), снижение уровней натрия (р=0,00042), креатинина (р=0,018), общего холестерина (p<0,00001), триглицеридов (р=0,027), глюкозы (р=0,0035). К 3-му визиту отмечено снижение скорости пульсовой волны и параметров оксидативного стресса (малоновый диальдегид; р<0,0001 и малоновый диальдегид/супероксиддисмутаза; р<0,001) на пике жары. Таким образом, терапия ФК амлодипин/периндоприл в период летней жары показала себя эффективным и безопасным средством лечения больных АГ, хорошо переносилась, без явлений гипотонии и без негативных электролитных сдвигов, свойственных реакции организма на жару. Улучшение адаптивной реакции организма проявлялось улучшением эластических свойств артерий и снижением оксидативного стресса.

Интенсификация терапии является одним из ключевых моментов влияния на приверженность терапии. Двухдозовая ФК достоверно лучше по влиянию на приверженность по сравнению с СК. По данным исследования ПИФАГОР-IV [35], имеется положительная динамика в отношении частоты назначения двухкомпонентной ФК. Однако не менее чем у 15–20% пациентов с АГ контроль над АД не может быть достигнут при применении комбинации двух препаратов (рекомендации по АГ). Использование тройной фиксированной комбинации АГП позволяет интенсифицировать лечение и снизить риск низкой приверженности терапии.

Фиксированные дозы тройной комбинации препаратов представляют собой одну из последних новинок фармакотерапии АГ. Они сочетают традиционные блокатор ренин-ангиотензиновой системы, мочегонное и БКК. Сочетание трех разных препаратов в разных дозах в одной таблетке упрощает режим приема лекарств, повышая приверженность лечению, что является основным преимуществом при длительном лечении пациента. Врачи могут выбрать соответствующие дозы для каждого из комбинированных препаратов. Кроме того, тройная терапия может помочь преодолеть клиническую инерцию, предписывая более мощные АГП в одной таблетке [36–38].

ФК из трех хорошо известных АГП (периндоприл/индапамид/амлодипин) представлена в виде препарата Трипликсам. Потенциал синергизма позволяет лучше контролировать АД путем применения один раз в сутки, в то же время ограничивая частоту побочных эффектов. Комбинации различных доз препаратов в таблетке могут оказать помощь в проведении индивидуальной терапии [39, 40].

В исследовании A. Mazza и соавт. [41] сравнивали эффективность применения фиксированной тройной комбинации АГП (периндоприл/индапамид/амлодипин в дозах 5–10/1,25–2,5/5–10 мг) с СК у 92 пациентов с неконтролируемой АГ. После первого месяца наблюдения отмечено значительное снижение амбулаторного 24-дневного и ночного САД и пульсового давления в группе ФК по сравнению с СК. Через 4 месяца целевые значения АД были достигнуты большим числом пациентов группы ФК по сравнению с группой СК (64,8 против 46,9%; р<0,05), несмотря на то что снижение АД от базовых значений, по данным суточного мониторирования АД, было сходным в обеих группах. Авторы заключают: тройная комбинация периндоприл/индапамид/амлодипин эффективна в снижении АД и пульсового давления у ранее леченных пациентов с неконтролируемой АГ, комбинация хорошо переносится и может помочь клиницисту сделать правильный выбор при лечении пациента.

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид – ФК из хорошо известных АГП. В большом 8-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании пациентов с умеренной или тяжелой АГ тройная комбинированная терапия амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид позволила значительно больше снизить АД, чем комбинации препаратов валсартан+гидрохлоротиазид, амлодипин+гидрохлоротиазид или амлодипин+валсартан. Кроме того, доля пациентов, достигших контроля АД в целом, в конечной точке была значительно больше при использовании тройной ФК. Анализ подгрупп исследования предположил, что ФК амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид более эффективна в снижении АД и обеспечении общего контроля АД, чем двойная комбинированная терапия, независимо от возраста, расы, пола, этнической принадлежности или АГ [42].

Проспективное наблюдательное многонациональное исследование EXCITE (опыт применения амлодипина и валсартана при АГ) проводилось в 13 странах на Ближнем Востоке и в Азии [43]. Были представлены результаты в группах высокого риска, включая пожилых людей, пациентов с ожирением, а также пациентов с СД или изолированной систолической АГ. Были включены 9794 пациента (8603 назначена ФК амлодипин/валсартан и 1,191 пациента – ФК амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид). Среди них 15,5% составляли пожилые люди, 32,5% страдали ожирением, у 31,3% был СД и 9,8% имели изолированную систолическую АГ. Обе ФК были ассоциированы с клинически значимым снижением САД и ДАД во всех подгруппах: у пациентов пожилого возраста (-32,2/-14,3 и -38,5/-16,5 мм. рт.ст.), у пациентов с ожирением (-32,2/-17,9 и -38,5/-18,4 мм рт.ст.), у больных СД (-30,3/-16,1 и -34,4/-16,6 мм рт.ст.) и пациентов с изолированной систолической АГ (-25,5/-4,1 и -30,2/-5,9 мм рт.ст.). Также наблюдалось дополнительное снижение АД при приеме ФК амлодипин/валсартан или амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид пациентами, получавшими до начала исследования монотерапию или двойную терапию для лечения АГ. Переносимость как двойной, так и тройной ФК была хорошей. Результаты этого большого многонационального исследования подтверждают доказательства того, что ФК амлодипин/валсартан и ФК амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид эффективны в различных и клинически значимых подгруппах пациентов с АГ.

ФК алискирен/амлодипин/гидрохлоротиазид показала эффективное снижение АД и хорошую переносимость. В одной таблетке тройной ФК алискирен/амлодипин/гидрохлоротиазид предлагается 5 различных составов доз трех препаратов, что обеспечивает гибкость дозирования. Снижение нагрузки за счет уменьшения числа приема таблеток и упрощенный вариант лечения дают возможность улучшить контроль АД путем повышения приверженности лечению и снижение инерционности лечения [44].

ФК олмесартан/амлодипин/гидрохлоротиазид была изучена в европейском многоцентровом проспективном 24-недельном неинтервенционном исследовании с участием 14 979 пациентов с АГ. Приверженность пациентов была измерена с помощью шкалы Мориски (ММАС-8) и нестандартизированного вопросника, который был использован врачами и пациентами для самооценки [45]. Средний возраст пациентов составил 63,9±11,78 года, и 46,5% составили женщины. Присутствовали один или более факторов СС-риска у 71,9% пациентов и 94,7% пациентов лечились по поводу АГ до включения в исследование. По данным шкалы ММАС-8, приверженность терапии улучшилась с 6,0 до 6,9 в конце исследования. Достижение целевого уровня АД улучшилось с 55,3 до 67,7% у больных с низкой приверженностью против пациентов с высокой приверженностью. Доля пациентов с побочными эффектами была очень низкой (1,76%), но данные явления чаще встречались у пациентов с низкой приверженностью.

Факторы риска редко встречаются изолированно, и самыми распространенными факторами риска являются АГ и дислипидемия. Исследования, проведенные в различных частях мира, однозначно отмечают недостаточную эффективность лечения АГ и дислипидемии. Причиной этой терапевтической недостаточности служит снижение приверженности терапии, обусловленное главным образом лекарственной терапией. Возможным решением этой проблемы служит использование ФК с применением антигипертензивного и гиполипидемического препаратов.

ФК амлодипин/аторвастатин показала эффективность, высокий профиль безопасности и хорошую переносимость у пациентов с АГ и дислипидемией [46].

В исследовании ТРИУМВИРАТ оценено влияние ФК амлодипин/лизиноприл/розувастатин не только на уровень АД пациентов. Проведен контроль липидного профиля, оценен СС-риск. В исследовании, которое было проведено в 31 регионе Российской Федерации, приняли участие 68 российских врачей и 1165 больных АГ с неконтролируемым АД. Средний возраст – 59,2 года, более 30% пациентов старше 65 лет. Среди пациентов были 41% мужчин и 59% женщин. Подавляющее большинство пациентов завершили 3-месячное исследование. На фоне терапии САД снизилось с 164,7 до 129,8 мм рт.ст. (р<0,00001), ДАД – с 97,3 до 80,4 мм рт.ст. (р<0,00001). В конце исследования (3 месяца терапии) целевого значения АД (САД<140 и ДАД<90 мм рт.ст.) достигли 73% пациентов с ранее неконтролируемой АГ. Уровень общего холестерина снизился 6,33 до 4,69 ммоль>

Заключение

При АГ снижение риска ССЗ может быть достигнуто только путем продолжительной и эффективной фармакотерапии. Приверженность пациента – один из важнейших факторов успешности терапии. Применение ФК помогает улучшить соблюдение больными предписанного режима терапии и имеет ряд значимых преимуществ по сравнению с СК, а именно: простоту применения, терапевтическую эффективность и возможность использования более низких доз препаратов и значительно меньшее число «титрационных» визитов для достижения целевого уровня АД.

Список литературы

1. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2013;34:2159–219.

2. Pagliaro B., Santolamazza C., Rubattu S., Volpe M. New therapies for arterial hypertension. Panminerva Med. 2016;58(1):34–47.

3. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2012;1:5–10.

4. Raymundo N.A.C., Pierin A.M.G. Adherence to anti-hypertensive treatment within a chronic disease management program: A longitudinal, retrospective study. Rev. Esc. Enferm. USP. 2014;48(5):809–17.

5. Бойцов С.А., Хомицкая Ю.В. от имени группы исследователей CEPHEUS. Централизованное исследование по оценке эффективности лечения гиперхолестеринемии в России (CEPHEUS). Кардиоваск. терапия и профилактика. 2013;12(4):2–9.

6. Wang B., Choudhry N.K., Gagne J.J., Landon J., Kesselheim A.S. Availability and utilization of cardiovascular fixed-dose combination drugs in the United States. Am. Heart J. 2015;169(3):379–86.

7. Карпов Ю.А. Фиксированная комбинация периндоприла аргинина 10 мг и индапамида 2,5 мг в лечении плохо контролируемой артериальной гипертонии. Consilium Medicum. 2014;10(16):23–9.

8. Borghi C., Omboni S. Zofenopril plus hydrochlorothiazide combination in the treatment of hypertension: an update. Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2014;12(9):1055–65.

9. Selak V., Elley C.R., Bullen C., Crengle S., Wadham A., Rafter N., Parag V., Harwood M., Doughty R.N., Arrol B., Milne R.J., Bramley D., Bryant L., Jackson R., Rodgers A. Effect of fixed dose combination treatment on adherence and risk factor control among patients at high risk of cardiovascular disease: randomized controlled trial in primary care. BMJ. 2014;348:g3318.

10. Dezii C.M. A retrospective study of persistence with single-pill combination therapy vs. Concurrent two-pill therapy in patients with hypertension. Manag. Care. 2000;9(Suppl.):2–6.

11. Агеев Ф.Т., Дробижев М.Б., Смирнова М.Д., Фофанова Т.В., Плисюк А.Г., Кадушина Е.Б. Свободная или фиксированная комбинация эналаприла и гидрохлоротиазида в реальной амбулаторной практике: что лучше для больного артериальной гипертонией? Сравнение эффективности и приверженности лечению. Кардиология. 2008;5:10–5.

12. Yagi S., Takashima A., Mitsugi M., Wada T., Hotchi J., Aihara K., Hara T., Ishida M., Fukuda D., Ise T., Yamaguchi K., Tobiume T., Iwase T., Yamada H., Soeki T., Wakatsuki T., Shimabukuro M., Akaike M., Sata M. Effect of combination tablets containing amlodipine 10 mg and irbesartan 100 mg on blood pressure and cardiovascular risk factors in patients with hypertension.Ther. Clin. Risk. Manag. 2015;11:83–8.

13. Vlachopoulos C., Grammatikou V., Kallistratos M., Karagiannis A. Effectiveness of perindopril/amlodipine fixed dose combination in everyday clinical practice: results from the EMERALD study. Curr. Med. Res. Opin. 2016;32(9):1605–10.

14. Simonyi G., Ferenci T., Medvegy M., Gasparics R., Finta E. One year persistence of free and fixed dose combinations of perindopril/amlodipine. Orv. Hetil. 2017;158(36):1421–25.

15. Tung Y.C., Huang Y.C., Wu L.S., Chang C.J., Chu P.H. Medication compliance and clinical outcomes of fixed-dose combinations vs free combinations of an angiotensin II receptor blocker and a calcium channel blocker in hypertension treatment.J Clin Hypertens (Greenwich). 2017 May 30.

16. Motozato K, Miura S, Shiga Y, Kusumoto T, Saku K. Efficacy and Safety of a Single-Pill Fixed-Dose Combination of Azilsartan and Amlodipine. J. Clin. Med. Res. 2016;8(12):888–92.

17. Shuster J.E., Bleske B.E., Dorsch M.P. Clinical utility of azilsartan-chlorthalidone fixed combination in the management of hypertension. Vasc. Health Risk Manag. 2012;8:381–87.

18. Simonyi G. Benefits of Fixed Dose Combination of Ramipril/Amlodipine in Hypertensive Diabetic Patients: A Subgroup Analysis of RAMONA Trial. Chin. Med. J. (Engl). 2016;129(10):1224–28.

19. García Donaire J.A., Ruilope L.M. Trandolapril/verapamil combination in hypertensive diabetic patients. Vasc. Health Risk Manag. 2007;3(1):77–82.

20. Abdulsalim S., Peringadi Vayalil M., Miraj S.S. New fixed dose chemical combinations: the way forward for better diabetes type II management? Expert. Opin. Pharmacother. 2016 Oct 4.

21. Simonyi G., Ferenci T. Medication adherence with the fixed combination of ramipril and amlo-dipine. Orv. Hetil. 2014;155(47):1882–88.

22. Simonyi G., Ferenci T., Medvegy M., Gasparics R., Finta E. One year persistence of free and fixed dose combinations of perindopril/amlodipine. Orv. Hetil. 2017;158(36):1421–25.

23. Simonyi G., Ferenci T. Ramipril plus amlodipine and lisinopril plus amlodipine fixed dose combinations and patient’s adherence. Orv. Hetil. 2016;157(1):30–4.

24. Глезер М.Г., Выгодин В.А., Авакян А.А., Прокофьева Е.Б. От лица участников исследования. Результаты российской Программы ЭКСПЕРТ (Постмаркетинговое наблюдение за ЭффеКтивностью и влиянием ПрЕпарата ЭкватоР на качество жизни у пациентов с артериальной гипертоний в амбулаТорной практике). Кардиология. 2014;54(3):15–22.

25. Lawrence Gould A., Unniachan S., Wu D. Indirect treatment comparison between fixed-dose-combinations of amlodipine/losartan and amlodipine/valsartan in blood pressure control. Int. J. Clin. Pract. 2014;68(2):163–72.

26. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. На пути к достижению целей лечения артериальной гипертонии: результаты открытой наблюдательной программы ЭСКУЛАП (эксфорж-клиническая безопасность и эффективность с использованием двойной комбинации антигипертензивных препаратов у пациентов с неконтролируемым артериальным давлением). Тер. архив. 2013;85(9):35–45.

27. Czarnecka D., Koch E.M., Gottwald-Hostalek U. Benefits of a fixed-dose combination of bisoprolol and amlodipine in the treatment of hypertension in daily practice: results of more than 4000 patients. Curr. Med. Res. Opin. 2015;31(5):875–81.

28. Gottwald-Hostalek U., Sun N., Barho C., Hildemann S. Management of Hypertension With a Fixed-Dose (Single-Pill) Combination of Bisoprolol and Amlodipine. Clin. Pharmacol. Drug Dev. 2017;6(1):9–18.

29. Mazza A., Schiavon L., Zuin M., Lenti S., Ramazzina E., Rubello D., Casiglia E. Effects of the Antihypertensive Fixed-Dose Combinations on an Early Marker of Hypertensive Cardiac Damage in Subjects at Low Cardiovascular Risk. Am. J. Hypertens. 2016;29(8):969–75.

30. Giles T.D., Weber M.A., Basile J., Gradman A.H., Bharucha D.B., Chen W., Pattathil M; NAC-MD-01 Study Investigators Efficacy and safety of nebivolol and valsartan as fixed-dose combination in hypertension: a randomised, multicentre study. Lancet. 2014;383(9932):1889–98.

31. Sander G.E., Fernandez C., Giles T.D. Fixed-dose combination therapy of nebivolol and valsartan for the treatment of hypertension. Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2016;14(5):563–72.

32. Paton D.M. Nebivolol/valsartan: Fixed-dose combination for treatment of hypertension. Drugs Today (Barc). 2017;53(1):19–26.

33. Shiga Y., Miura S., Adachi S., Suematsu Y., Sugihara M., Iwata A., Yahiro E., Nishikawa H., Ogawa M., Saku K. Visit-to-Visit Variability and Seasonal Variation in Blood Pressure With Single-Pill Fixed-Dose Combinations of Angiotensin II Receptor Blocker/Calcium Channel Blocker and Angiotensin II Receptor Blocker/Diuretic in Hypertensive Patients. J. Clin. Med. Res. 2015;7(10):802–6.

34. Агеев Ф.Т. Смирнова М.Д., Фофанова Т.В., Свирида О.Н., Михайлов Г.В., Коновалова Г.Г., Ланкин В.З., Ревич Б.А.. Влияние фиксированной комбинации амлодипина и периндоприла (препарат Престанс) на механизмы тепловой адаптации у больных артериальной гипертонией. Системные гипертензии. 2014;3:16–21.

35. Леонова М.В., Штейнберг Л.Л., Белоусов Ю.Б. и группа исследователей. Фармакоэпидемиология артериальной гипертонии в России: анализ приверженности врачей (по результатам исследования ПИФАГОР IV). Системные гипертензии. 2015;1:19–25.

36. Volpe M., Tocci G. Rationale for triple fixed-dose combination therapy with an angiotensin II receptor blocker, a calcium channel blocker, and a thiazide diuretic. Vasc. Health Risk Manag. 2012;8:371–80.

37. Thomopoulos C., Katsimagklis G., Archontakis S., Skalis G., Makris T. Optimizing the management of uncontrolled hypertension: what do triple fixed- dose drug combinations add? Curr. Vasc. Pharmacol. 2017. Apr 14.

38. Epstein B.J., Shah N.K., Borja-Hart N.L. Management of hypertension with fixed-dose triple-combination treatments. Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2013;7(5):246–59.

39. Scheen A.J., Lancellotti P., Krzesinski J.M. Fixed dose combination perindopril-indapamide-amlodipine (Triplixam) for the treatment of arterial hypertension. Rev. Med. Liege. 2014;69(10):565–70.

40. Páll D., Szántó I., Szabó Z. Triple combination therapy in hypertension: the antihypertensive efficacy of treatment with perindopril, amlodipine, and indapamide SR. Clin. Drug Investig. 2014;34(10):701–8.

41. Mazza A., Lenti S., Schiavon L., Sacco A.P., Dell’Avvocata F., Rigatelli G., Ramazzina E. Fixed-Dose Triple Combination of Antihypertensive Drugs Improves Blood Pressure Control: From Clinical Trials to Clinical Practice. Adv. Ther. 2017;34(4):975–85.

42. Deeks E.D. Amlodipine/valsartan/hydrochl-orothiazide: fixed-dose combination in hypertension. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2009;9(6):411–18.

43. Assaad-Khalil S.H., Najem R., Sison J., Kitchlew A.R., Cho B., Ueng K.C., DiTommaso S., Shete A. Real-world effectiveness of amlodipine/valsartan and amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide in high-risk patients and other subgroups. Vasc. Health Risk Manag. 2015;11:71–8.

44. Huan Y., Townsend R. The single pill triple combination of aliskiren, amlodipine, and hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension. Expert. Opin. Pharmacother. 2012;13(16):2409–15.

45. Bramlage P., Ketelhut R., Fronk E.M., Wolf W.P., Smolnik R., Zemmrich C., Schmieder R.E. Clinical impact of patient adherence to a fixed-dose combination of olmesartan, amlodipine and hydrochlorothiazide. Clin. Drug Investig. 2014;34(6):403–11.

46. Ivanovic B., Tadic M. Fixed combination of amlodipine/atorvastatin: from mechanisms to trials. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2013;18(6):544–49.

47. Карпов Ю.А. Тройная комбинация антигипертензивных и липидснижающих препаратов – эффективное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертонией. РМЖ. 2015;27:1580–83.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Т.В. Фофанова – д.м.н., старший науч. сотр. научно-диспансерного отдела НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ НМИЦ кардиологии МЗ РФ, Москва; тел. 8 (495) 414-63-27, e-mail: t.fofanova@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь