Фарматека №11 (74) / 2003
Дофаминомиметики в терапии патологии полового развития
Основные представители агонистов дофамина - бромокриптин, квинаголид и каберголин успешно применяются при синдроме гиперпролактинемии, ассоциирующимся с патологией полового развития. Каберголин характеризуется оптимальным пролактин-ингибирующим пролонгированным действием и минимальным числом побочных эффектов. Дофаминомиметики нормализуют или существенно снижают уровень пролактина, одновременно уменьшая размеры опухоли, секретирующей этот гормон. У некоторых больных гиперпролактинемия исчезает после нескольких лет лечения. Представлены рекомендации по применению дофаминомиметиков при различных формах гиперпролактинемии, приводится отечественный опыт консервативного лечения синдрома гиперпролактинемии у детей. Обсуждаются предикторы излечения и возможности отмены терапии.
Уникальность регуляции физиологической продукции пролактина (ПРЛ) состоит в том, что он является единственным гипофизарным гормоном, находящимся под постоянным тормозящим (но не стимулирующим, как остальные) воздействием гипоталамуса. Известно, что около 80% влияний, напрямую блокирующих со стороны гипоталамуса синтез и секрецию ПРЛ в лактотропоцитах (лактотрофах) передней доли гипофиза, опосредуются нейротрансмиттером дофамином – естественным производным метаболита тирозина ДОФА на пути превращения последнего в катехоламины (норадреналин и адреналин).
Дофамин и пролактин: обоснование применения дофаминомиметиков
В аркуатных ядрах медиобазального гипоталамуса берут начало нейроны тубероинфундибулярной дофаминергической системы, аксоны которых проникают в наружный слой срединного возвышения. Отсюда дофамин через первичное капиллярное сплетение и далее через сосуды портальной кровеносной системы поступает в аденогипофиз, где вступает во взаимодействие с поверхностной мембраной лактотрофов. Здесь он связывается с рецепторами, которые представлены двумя изоформами. Взаимодействуя с каждой из изоформ рецепторов, дофамин повышает полярность клеточной мембраны, что приводит к активации множества сигнальных путей внутри лактотрофа со снижением уровней цАМФ, кальция и фосфоинозитида. В результате, происходит острое подавление процесса высвобождения (секреции) в системный кровоток ранее синтезированного и внутриклеточно «упакованного» ПРЛ. Хроническое воздействие нейромедиатора тормозит продукцию гормона на еще более раннем этапе – на уровне его внутриклеточного синтеза. Этот эффект дофамина реализуется путем прямого действия на транскрипцию гена ПРЛ, а также посредством более мощного, хотя и непрямого, ингибирующего влияния на ген Pit-1, контролирующий активность гена ПРЛ (6 хромосома).
Краткое описание физиологических эффектов дофамина на продукцию (синтез и секрецию) ПРЛ у здорового человека, приведенное выше, позволяет понять механизм лечебного эффекта фармакологических препаратов, имитирующих повышение дофаминергической активности, необходимое для коррекции патологической гиперпролактинемии (ГПРЛ). Эти лекарственные средства объединяют в группу дофаминомиметиков (ДМ), включающую препараты, непосредственно возбуждающие дофаминовые рецепторы (агонисты дофамина) и способствующие накоплению дофамина в синаптической щели (усиливая его синтез или блокируя биодеградацию).
Дофаминовые рецепторы широко представлены в головном мозге, особенно в зоне базальных ядер, черной субстанции, в гипоталамо-гипофизарной области. В настоящее время охарактеризовано 5 типов рецепторов к дофамину. Наибольший интерес в клинической эндокринологии представляют Д2-рецепторы, в обилии представленные на наружной мембране клеток аденогипофиза, особенно вырабатывающих ПРЛ. Их синтез кодируется геном, расположенным на коротком плече 11 хромосомы. Высокой тропностью к Д2-рецепторам обладают бромокриптин, хинаголид, каберголин.
Продукцию дофамина субстратно обеспечивает леводопа, а поскольку основную роль в его окислении играет моноаминооксидаза (МАО) B, то ее ингибиторы (селегилин) также проявляют дофаминомиметическую активность.
На протяжении последних 30 лет ДМ наиболее интенсивно изучались в эндокринологической практике при лечении взрослых больных. Оказалось, что они чрезвычайно активны при нарушениях функции яичников, синдроме галактореи-аменореи, некоторых других формах женского и мужского бесплодия, связанных с избыточной продукцией ПРЛ аденомами гипофиза или функциональной ГПРЛ. Нередко ДМ применяют, когда требуется подавить послеродовую лактацию (гибель новорожденного, маститы и др.), а также при паркинсонизме.
Лекарственная терапия синдрома гиперпролактинемии агонистами дофамина
Сразу после открытия в 1971 г. ПРЛ у человека и начала его определения радиоиммунологическим методом стало очевидным, что нарушения продукции этого гормона необычайно широко представлены в современной медицине. Синдром ГПРЛ, при котором в сравнении с нормой (менее 700 мЕД/л или 23 мкг/л) уровень гормона в сыворотке крови может повышаться в десятки и тысячи раз, является у взрослых людей самой частой гипоталамо-гипофизарной патологией и включает весьма разнообразные по генезу, течению и прогнозу нефизиологические состояния. Ввиду полиморфизма и гетерогенности синдрома, проявления которого могут заставить пациента обращаться к специалистам любого профиля (эндокринолог, акушер-гинеколог, андролог-уролог, невропатолог, нейрохирург, окулист, психиатр и др.), вставала задача специфической медикаментозной коррекции состояний, протекающих на фоне повышенного уровня гормона.
Ранее клиницисты пытались воздействовать на избыточную секрецию ПРЛ опосредованно, вводя гонадотропины – для восполнения их дефицита, антиэстрогены (кломифен) – для торможения положительной обратной связи эстрогенов и ПРЛ, пиридоксин (В6), являющийся кофактором превращения L-ДОФА в дофамин. Однако пос...
!-->
