Дорназа альфа (пульмозим) в комплексном лечении бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом

Изложены современные представления о патогенезе и клиническом течении муковисцидоза. Обсуждаются современные возможности лечения муковисцидоза с использованием препарата Пульмозим® (дорназа альфа), представляющего собой очищенный раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы-1, вырабатываемой поджелудочной железой и другими тканями. Рассматриваются результаты изучения безопасности и эффективности дорназы альфа у 108 детей из разных возрастных групп со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, наблюдавшихся в Российском центре муковисцидоза. Подчеркивается, что наряду с муколитическим действием дорназа альфа обладает целым рядом немуколитических эффектов, а именно: снижает концентрацию нейтрофильной эластазы и интерлейкина-8 в мокроте у больных с мукоидной формой синегнойной палочки; тормозит формирование биофильма мукоидных колоний Pseudomonas aeruginosa, определяющих их резистентность к антибактериальным препаратам и иммунным реакциям организма. Указывается на успешное применение препарата Пульмозим при хроническом риносинусите у больных МВ при его интраназальном введении.

Муковисцидоз (МВ) – полиорганная наследственная патология, которая протекает с нарушением функции жизненно важных органов, прежде всего бронхолегочной и пищеварительной систем. Развитие большинства клинических симптомов заболевания связано с продукцией секретов повышенной вязкости c измененными физико-химическими свойствами: увеличение концентрации электролитов и белков при уменьшении водной фазы. Затруднение оттока вязкого секрета ведет к его застою с последующим расширением выводных протоков желез, атрофией железистой ткани и прогрессирующим фиброзом [1, 2].

Легкие человека стерильны ниже первого бронхиального деления, несмотря на постоянное присутствие бактерий и вирусов в воздухе. Клетки, выстилающие дыхательные пути, покрыты тонким слоем (30 мк) жидкости, содержащей протеазы/антипротеазы, оксиданты/антиоксиданты, естественные антибиотики (дефензины) и антитела. Эта система биологически активных веществ работает согласованно, инактивируя или разрушая патогены, попадающие в легкие. Кроме того, скоординированная работа циллиарного аппарата обеспечивает механическое удаление патогенов и инородных частиц с поверхности дыхательных путей. Неспецифические механизмы защиты дополняются иммунными механизмами [3].

У больных МВ нарушена работа всех звеньев локальной защиты легких. Образование чрезмерно вязкого секрета и нарушение работы реснитчатого эпителия приводят к снижению мукоцилиарного клиренса, застою мокроты и обструкции дыхательных путей. Высокая концентрация хлоридов в легочной жидкости инактивирует естественные антибиотики (β-дефензин-1 и -2, лизоцим, лактоферин, секреторный лейкопротеиназный ингибитор, секреторную фосфолипазу А2, кателицидин LL-37).

Изменение ионного транспорта и гиперполяризация цитоплазматической мембраны вызывают нарушение защитной функции эпителиальных клеток, которые теряют способность к связыванию и интернализации патогенных микроорганизмов. Кроме того, эпителий дыхательных путей больных МВ не способен продуцировать достаточное количество оксида азота, который вместе с фактором некроза опухоли (ФНО-a), является важным фактором защиты на первых этапах бактериальной колонизации, что неизбежно ведет к развитию инфекции [4].

Длительная антигенная нагрузка, вызванная персистенцией в дыхательных путях стафилококка, гемофильной и особенно синегнойной палочек ведет к развитию гиперчувствительности с повреждением легочной ткани и включением иммунных механизмов. Рецидивирующие вирусно-бактериальные инфекции у больных МВ стимулируют хроническое воспаление, характеризующееся избыточным накоплением нейтрофилов в дыхательных путях. Выраженный воспалительный ответ в нижних дыхательных путях у больных с хронической синегнойной инфекцией может принести больший вред, чем инфекция, и вызвать деструкцию легочных структур вследствие высвобождения кислородных радикалов и протеаз, в частности эластазы нейтрофилов в высоких концентрациях [5]. Нейтрофильная эластаза (НФЭ) имеет наибольшее значение в патогенезе МВ среди медиаторов воспаления, секретируемых активированными нейтрофилами. Она разрушает структурные белки легких, включая коллагены I–IV типов, фибронектин, протеогликаны и эластин. Эластин является важным компонентом сосудистой стенки, определяющим ее упругость, а также отвечает за растяжимость легочной ткани. Продукты расщепления эластина (десмозины) обнаруживаются в моче больных МВ и их уровень коррелирует с тяжестью поражения легких. НФЭ стимулирует высвобождение интерлейкина-8 (ИЛ-8), мобилизуя еще большее количество нейтрофилов в легкие и таким образом обеспечивая бесконечный цикл воспаления, ведущий к высвобождению НФЭ. Помимо структурных белков НФЭ разрушает защитные компоненты, такие как сурфактант, естественные антибиотики, иммуноглобулины, иммунные комплексы, компоненты комплемента. Кроме того, свободная НФЭ повреждает бронхиальный эпителий и клетки иммунной системы, что облегчает бактериальную колонизацию [6]. НФЭ в мокроте и бронхоальвеолярной жидкости часто используют как маркер воспаления в легких у больных МВ, и ее уровень обычно коррелирует с тяжестью процесса, определяемой по данным функции внешнего дыхания и/или по балл...

Шерман В.Д., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю.