Достижение целевого уровня частоты сердечных сокращений покоя у пациентов со стабильной стенокардией и артериальной гипертонией на фоне терапии β-адреноблокаторами в реальной клинической практике

01.07.2013
1137

Российский университет дружбы народов, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

β-Адреноблокаторы улучшают качество, а в ряде случаев и прогноз жизни больных со стабильной стенокардией (СС). Доза β-адреноблокаторов считается оптимальной, если на фоне лечения частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое стойко снижается до 55—60 уд/мин. Вместе с тем, по данным международных регистров, частота достижения целевой ЧСС в реальной клинической практике не превышает 22%. Целью настоящего исследования было определение доли пациентов со СС и артериальной гипертонией (АГ), достигающих целевой ЧСС в покое на фоне терапии β-адреноблокаторами в отечественной практике. В исследовании приняли участие 20 центров из 6 городов Российской Федерации. Включены 399 пациентов (средний возраст 64±10 лет) со СС I—III функционального класса и сопутствующей первичной АГ, принимающих любой β-адреноблокатор на протяжении 2 мес и более без изменений дозы в течение последних 4 нед до включения в программу. Установлено, что доля пациентов, достигающих целевой ЧСС в покое в реальной клинической практике, составляет 15,5%. Средние суточные дозы наиболее часто используемых β-адреноблокаторов (метопролол, бисопролол, карведилол) в группах пациентов, достигших и не достигших целевой ЧСС, различаются недостоверно. Качество жизни пациентов, достигших целевой ЧСС, сопоставимо с качеством жизни больных, не достигших целевой ЧСС покоя. Вместе с тем достижение целевой ЧСС ассоциируется с достоверным уменьшением потребности в короткодействующих нитратах. Между достижением целевой ЧСС покоя и достижением целевого уровня АД существует статистически значимая прямая корреляция.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — ведущая причина смерти в большинстве развитых стран. Вклад ССЗ в общую структуру смертности в Российской Федерации (РФ) составляет 56,5%. Сложившаяся эпидемиологическая ситуация связана, прежде всего, с широкой распространенностью ишемической болезни сердца (ИБС). Так, в РФ почти 10 млн трудоспособного населения страдают ИБС, более чем у 1/3 из них имеется стабильная стенокардия (СС) [1, 2].

Хорошо известно, что на прогноз жизни пациентов с ИБС оказывают влияние сопутствующие заболевания и факторы риска. При этом ИБС наиболее часто сочетается с артериальной гипертонией (АГ), имеющей общие с ней механизмы развития и факторы риска. Так, по данным международного регистра REACH, АГ имеется более чем у 80% пациентов со стабильной ИБС [3], а согласно российскому исследованию ПРЕМЬЕРА, этот показатель составляет почти 70% [4]. Из этого следует, что современная концепция снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности должна быть нацелена на коррекцию основных механизмов развития АГ и ИБС.

Одним из эффективных фармакологических инструментов, имеющихся в арсенале врача и используемых для решения этой важной задачи, являются β-адреноблокаторы. В последней редакции российских и международных рекомендаций по диагностике и лечению СС [5, 6] β-адреноблокаторы сохранили свои позиции в качестве антиангинальных препаратов. Выделены категории пациентов с ожидаемой прогностической пользой от назначения β-адреноблокаторов (больные, перенесшие инфаркт миокарда — ИМ, и/или имеющие сердечную недостаточность). Особое внимание уделяется простому способу оценки достаточности (эффективности) действия препаратов данного класса. Так, дозу β-адреноблокаторов можно считать оптимальной, если на фоне лечения частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое стойко снижается до 55—60 уд/мин.

Акцент на необходимость столь тщательного контроля ЧСС делается в связи с тем, что повышение ЧСС ассоциируется с риском прогрессирования ССЗ [7, 8].

Исследование INVEST показало, что вне зависимости от характера лечения (основанного на верапамиле или атенололе) больных ИБС и АГ, его успех во многом определяется способностью препаратов адекватно снижать ЧСС. Так, наиболее выраженное снижение относительного риска развития нефатального ИМ, смерти или инсульта наблюдалось при достижении ЧСС покоя 55—60 уд/мин [9].

Таким образом, становится понятным, почему высокая ЧСС в настоящее время рассматривается не только как маркер тяжести актуального состояния и неблагоприятного прогноза при ИБС, но и как важная терапевтическая мишень, воздействие на которую ассоциировано с улучшением клинического течения стенокардии и отдаленных исходов ИБС.

Согласно данным эпидемиологической части российской программы АЛЬТЕРНАТИВА, проведенной в 2008 г., в реальной клинической практике целевая ЧСС у больных СС достигалась не более чем в 8% случаев, более чем у 50% больных ЧСС в покое превышала 80 уд/мин, а средняя ЧСС составляла 82 уд/мин. При этом β-адреноблокаторы получали всего 57% больных [10]. Кроме неоправданно редкого назначения β-адреноблокаторов, в качестве причин неудовлетворительной ситуации с контролем ЧСС рассматривалось применение препаратов в дозах, существенно более низких, чем те, что использовались в клинических исследованиях.

Однако за рамками задач этого исследования остались вопросы, касающиеся особенностей лечения больных со СС и АГ. Кроме того, за прошедшие 4 года β-адреноблокаторы стали назначаться чаще. Так, согласно последнему статистическому отчету Европейского общества кардиологов, β-адреноблокаторы в европейских странах перед выпиской из стационара назначаются 60,2—94,5% пациентов со стабильной ИБС, в РФ этот показатель уже составляет 89,1% [11]. В этой связи представлялось актуальным ответить на вопрос, как соблюдаются рекомендации по дозированию β-адреноблокаторов у пациентов со СС и АГ.

Таким образом, все перечисленное явилось основанием для организации и проведения Российского наблюдательного многоцентрового исследования «Достижение целевого уровня ЧСС покоя у пациентов со СС и АГ на фоне терапии β-адреноблокаторами в повседневной практике» [clinicaltrials.gov, NCT01321242].

Основной целью исследования было определение доли пациентов со СС и АГ, достигающих целевую ЧСС в покое, в соответствии с рекомендациями ВНОК и ACC/AHA/ACP—ASIM по ведению СС [5, 6], на фоне терапии β-адреноблокаторами в повседневной практике. Кроме того, предполагалось следующее:

  • определить средние дозы принимаемых β-адрено­блокаторов у пациентов, достигнувших и не достигнувших целевой ЧСС покоя;
  • сравнить качество жизни (КЖ) пациентов, достигших и не достигших целевого уровня ЧСС покоя на фоне терапии β-адреноблокаторами;
  • оценить взаимосвязь между достижением целевой ЧСС покоя и достижением целевого уровня АД.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 20 центров из 6 городов РФ.

Критериями включения в исследование являлись:

  • возраст пациентов обоего пола 18 лет и старше;
  • наличие СС I—III функционального класса (ФК) по Канадской классификации стенокардии и сопутствующей первичной АГ;
  • прием любого β-адреноблокатора на протяжении 2 мес и более без изменений дозы в течение последних 4 нед до включения в программу;
  • подписание информированного согласия пациента на участие в исследовании.

В исследование не включали пациентов, не имеющих желание или возможность подписать информированное согласие, принимающих антагонисты кальция из группы фенилалкиламинов и бензотиазепинов, имеющих гемодинамически значимые пороки митрального или аортального клапанов, а также указание на острый ИМ или нестабильную стенокардию в последние 3 мес до включения в программу.

После получения письменного информированного согласия в персональную форму регистрации пациента вносили демографические данные, информацию о ФК и длительности стенокардии, степень и длительность АГ, ЧСС в покое, артериальное давление (АД), информацию о принимаемом β-адреноблокаторе и сопутствующем лечении. Кроме того, пациент заполнял Сиэтлский опросник для больных стенокардией (Seattle Angina Questionnaire, SAQ), содержащий вопросы о состоянии физической активности, частоте и выраженности ангинозных приступов, отношении к болезни и удовлетворенности проводимым лечением [12].

ФК стенокардии определяли согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов [5]. Подсчет ЧСС проводили за 60 с в положении пациента сидя после 5 мин отдыха трехкратно с интервалом между измере­ниями 2—3 мин. Учитывали среднее значение 3 измерений ЧСС. Целевой считали ЧСС 55—60 уд/мин (включительно) или меньше, при условии, что брадикардия не вызывает неприятных ощущений и атриовентрикулярной блокады [5, 6]. АД измеряли в положении пациента сидя после 5 мин отдыха трехкратно с интервалом между измерениями 2—3 мин. Учитывали среднее значение 3 измерений АД. Степень АГ оценивали в соответствии с европейскими и российскими рекомендациями [13, 14] по максимальным уровням АД, когда-либо имевшимся у больного.

В исследование планировалось включить 388 пациентов. При этом расчет размера выборки базировался на оценке точности первичной переменной (частота достижения целевой ЧСС в покое) при 90% доверительном интервале (ДИ) ±5%, а также 80% мощности исследования при 5% уровне значимости для выявления различий по шкалам SAQ с учетом того, что пропорция больных с целевой ЧСС составит приблизительно 8% [15, 16].

Всего включены 400 пациентов со СС и АГ, соответствующих критериям. Один пациент, принимавший на момент включения дилтиазем, исключен из анализа в связи с нарушением критериев включения. Таким образом, доступными для анализа оказались данные 399 пациентов.

Статистический анализ результатов осуществлялся независимым биостатистиком с помощью пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics (software version 18.0 for MS Windows). Применяли параметрические и непараметрические методы.

Уровни значимости и ДИ рассчитывали как двусторонние, критический уровень значимости составлял 0,05. Для показателей с интервальным типом шкалы рассчитывали среднее арифметическое (М, с 95% ДИ для среднего), стандартное отклонение (SD), медиану (Ме), 25-й и 75-й процентили (межквартильный интервал — МКИ). Для показателей с порядковым (ординальным) типом шкалы рассчитывали медиану, МКИ, минимальные и максимальные значения, а для показателей с номинальным типом шкалы — частоты категорий (абсолютные значения и доли в процентах от общего объема группы) и ДИ для частот (модифицированный метод Вальда). Межгрупповой анализ осуществляли с использованием t-критерия, методов Манна—Уитни или χ2.

Статистическую значимость связи между наличием целевой ЧСС и целевого уровня АД оценивали с помощью критерия χ2, а степень корреляции — с помощью коэффициента сопряженности Крамера и коэффициента ϕ.

Результаты

Клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл. 1 и на рис. 1. При практически равном числе мужчин (50,1%) и женщин (49,9%) возраст пациентов колебался от 37 до 91 года, в среднем составляя 64±10 лет.

В 85,7% случаев это были больные со стенокардией II—III ФК, при этом у 48% включенных в исследование пациентов имелась стенокардия II ФК, у 37,7% — III ФК и лишь у 14,3% — I ФК. Продолжительность заболевания колебалась от нескольких месяцев до 45 лет, а медиана составила 5,4 (2,4—10,4) года. У всех пациентов имелась первичная АГ, медиана длительности которой составляла 11,3 (6,4—17,5) года. В 308 (77,2%) случаях констатирована АГ II—III степени, оцененная по максимальным уровням АД в анамнезе. У 182 (45,6%) пациентов имелись данные об АГ III степени, у 126 (31,6%) — об АГ II и у 91 (22,8%) — об АГ I. На момент включения в исследование систолическое артериальное давление (САД) у отдельных больных колебалось от 90,0 до 240,7 мм рт.ст. и в среднем по группе составляло 137,2±18,4 мм рт.ст. Индивидуальный разброс ДАД составил 59,3 — 113,7 мм рт.ст. при среднем значении 82,8±10,2 мм рт.ст. АГ, контролируемая по САД, определена у 241 (60,4%) пациента, по ДАД — у 292 (73,2%), а по САД и ДАД — у 225 (56,4%).

В среднем по группе ЧСС составляла 68,8±8,7 уд/мин, а у отдельных больных колебалась от 48 до 110 уд/мин.

На рис. 1 представлены β-адреноблокаторы, которые принимали включенные в исследование пациенты.

В 199 случаях это был бисопролол, в 144 — метопролол и гораздо реже — карведилол (20), небиволол (15), атенолол (13), соталол (6) и бетаксолол (6).

Суточная доза бисопролола колебалась от 1,25 до 12,5 мг (Ме 5,0, МКИ 2,5—5,0), метопролола — от 12,5 до 200,0 мг (Ме 50, МКИ 50—100), карведилола — от 6,25 до 50,0 мг (Ме 25,0, МКИ 25,0 — 31,25), небиволола — от 2,5 до 10,0 мг (Ме 5,0, МКИ 5,0—5,0), атенолола — от 25,0 до 100,0 мг (Ме 50,0, МКИ 25,0—50,0), соталола — от 80,0 до 160,0 мг (Ме 120,0, МКИ 80,0—160,0) и бетаксолола — от 5,0 до 20,0 мг (Ме 7,5, МКИ 5,0—10,0). Продолжительность приема различных β-адреноблокаторов составляла 23—39 мес.

Помимо β-адреноблокаторов в комплекс терапии входили антиагреганты (в 79,45% случаев), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ; 69,67%), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА; 16,79%), нитраты (в 40,85%), гиполипидемические препараты (в 61,4%), диуретики (в 48,12%) и дигидропиридиновые антагонисты кальция (в 14,29%). При этом из антиагрегантов 287 (71,93%) больных принимали ацетилсалициловую кислоту, 27 (6,77%) — клопидогрел и 1 (0,25%) — дипиридамол. Среди ингибиторов АПФ наиболее часто использовались эналаприл и периндоприл — у 109 (27,32%) и 76 (19,05%) соответственно. Частота применения остальных ингибиторов АПФ (рамиприл, фозиноприл, лизиноприл, зофеноприл, каптоприл, квинаприл) колебалась от 1,00 до 7,52%. Лозартан принимал 41 (10,28%) больной, валсартан, кандесартан, телмисартан, ирбесартан и эпросартан использовались гораздо реже — в 0,25—2,51% случаев. Наиболее часто применяемыми нитратами были изосорбида мононитрат и изосорбида динитрат — у 77 (19,3%) и 64 (16,04%) пациентов соответственно.

Из гиполипидемических препаратов чаще всего использовались статины — аторвастатин в 110 (27,57%) случаях, симвастатин — в 88 (22,06%), розувастатин — в 43 (10,78%) и флувастатин — в 1 (0,25%).

Индапамид и гидрохлоротиазид являлись наиболее часто применяемыми диуретиками — в 91 (22,81%) и 55 (13,78%) случаях соответственно. Реже использовались спиронолактон, торасемид и фуросемид — у 19 (4,76%), 15 (3,76%) и 11 (2,76%) больных соответственно. Из антагонистов кальция в основном применялись амлодипин и нифедипин — в 46 (11,53%) и 10 (2,51%) случаях.

Помимо перечисленных групп препаратов 24 (6,02%) пациента принимали триметазидин, 4 (1,00%) — ивабрадин, 8 (2,01%) — антиаритмические препараты (в основном амиодарон) и 7 (1,75%) — моксонидин.

В соответствии с задачами исследования установлено, что на фоне комплексного лечения с включением в него β-адреноблокаторов целевая ЧСС в покое согласно действующим рекомендациям была достигнута у 62 больных, т.е. всего в 15,5% (при 95% ДИ от 12,1 до 19,5%) случаев (рис. 2).

При этом индивидуально этот показатель находился в диапазоне от 48 до 60 уд/мин и в среднем по группе составлял 57,9±2,5 уд/мин. В 84,5% (при 95% ДИ от 80,5 до 87,9%) случаев ЧСС была выше 60 уд/мин, колебалась у отдельных больных от 61 до 110 уд/мин, в среднем составляла 70,8±7,8 уд/мин и статистически значимо отличалась от среднего значения в группе сравнения (р<0,001).

Пациенты, достигшие (1-я подгруппа) и не достигшие (2-я подгруппа) целевой ЧСС (табл. 2), были сопоставимы по соотношению числа мужчин и женщин, по среднему возрасту, а также по медиане продолжительности заболевания. Как и в целом по группе, в обеих подгруппах преобладали пациенты со стенокардией II и III ФК (41,9 и 49,0, 38,1 и 37,4% соответственно), а по соотношению представительства различных ФК стенокардии сравниваемые подгруппы различались статистически незначимо (р=0,377).

В обеих подгруппах было одинаковое число пациентов с различной степенью АГ (р=0,306). В то же время в подгруппе больных, достигших целевой ЧСС, средние уровни как САД, так и ДАД были достоверно ниже, чем у пациентов с ЧСС выше рекомендуемой (р=0,006). Эти подгруппы статистически значимо различались также по частоте достижения целевого уровня АД. Так, у пациентов с целевой ЧСС контролируемая АГ по уровню САД имелась в 72,6% случаев, по уровню ДАД — в 83,9%, тогда как в подгруппе сравнения всего лишь в 58,2% (р=0,035) и 71,2% (р=0,043) случаев соответственно. Целевой уровень АД как по САД, так и по ДАД в первой подгруппе был достигнут в 72,6%, а во второй — в 53,4% случаев (р=0,005).

Обе подгруппы были сопоставимы по средней длительности приема наиболее часто используемых β-адреноблокаторов (табл. 3). Только медиана дозы метопролола была несколько выше в подгруппе пациентов, достигших целевой ЧСС, но эти различия не были статистически значимыми. Сравнительный анализ по другим β-адреноблокаторам был ограничен в связи с малыми размерами выборок.

В подгруппе пациентов, достигших целевой ЧСС, достоверно чаще, чем в подгруппе сравнения, использовался бисопролол (р=0,047), тогда как другие β-адреноблокаторы применялись в сопоставимых пропорциях.

Сравниваемые подгруппы были сопоставимы и по сопутствующей терапии (рис. 3). Различия по частоте применения препаратов основных групп, таких как нитраты (28; 45,16% против 131; 38,87%), ингибиторы АПФ (45; 72,58% против 233; 69,14%), АРА (11; 17,74% против 56; 16,62%), диуретики (27; 43,55% против 165; 48,96%), антиагреганты (56; 90,32% против 261; 77,45%), блокаторы кальциевых каналов (9; 14,52% против 48; 14,24%), статины (35; 56,45% против 210; 62,31%) оказались статистически незначимыми. Вместе с тем потребность в короткодействующих нитратах в подгруппе пациентов, не достигших целевой ЧСС, оказалась достоверно выше, чем в подгруппе сравнения — 6 (1,50%) и 12 (3,01%) соответственно (р=0,045).

Результаты анализа КЖ, по данным опросника SAQ, представлены на рис. 4. Видно, что подгруппы больных, достигших и не достигших целевой ЧСС, не различались как по отдельным шкалам опросника, так и по итоговой оценке. Так, по шкале «Ограничение физической активности» в среднем (Ме) в первой подгруппе оценка составила 50,9 (40,7—71,3) балла, во второй — 52,8 (37,0—72,2) балла (р=0,862), по шкале «Стабильность стенокардии» — 50,0 (50,0—75,0) и 50,0 (50,0—75,0) балла соответственно (р=0,164), по шкале «Частота стенокардии» — 60,0 (40,0—80,0) и 60 (40,0—80,0) баллов соответственно (р=0,622), по шкале «Удовлетворенность лечением» — 75,0 (56,3—93,6) и 81,3 (62,5—87,5) балла (р=0,691), по шкале «Восприятие болезни» — 50,0 (25,0—66,7) и 50,0 (33,3—66,7) баллов (р=0,785), а по итоговой оценке — 57,5 (43,6—75,0) и 60,4 (44,8—72,6) балла соответственно (р=0,978).

Оценка взаимосвязи между достижением целевой ЧСС покоя и целевого уровня АД (рис. 5) показала, что в подгруппе больных, достигших целевой ЧСС, целевые уровни САД и ДАД зарегистрированы в 45 (72,6%) случаях, тогда как в подгруппе сравнения — лишь у 180 (53,4%) пациентов (р=0,005, отношение шансов 2,309 при 95% ДИ от 1,270 до 4,197).

При этом выявлена статистически значимая (р=0,005) умеренная сопряженность между изучаемыми показателями (коэффициент Крамера 0,140, коэффициента ϕ=0,140).

Обсуждение

Стабильная ИБС, одной из самых частых форм которой является СС, представляет собой хроническое инвалидизирующее заболевание, для которого характерен повышенный риск прогрессирования с исходом в острый коронарный синдром (острый ИМ, нестабильная стенокардия), развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) или смерти [17]. На прогноз жизни у этих пациентов оказывают существенное влияние факторы риска и сопутствующие заболевания. Одним из таких заболеваний является АГ, которая имеется у большинства пациентов с ИБС. Несмотря на очевидные успехи, достигнутые в области вторичной профилактики ИБС, и отчетливую тенденцию к снижению относительного риска смерти от ССЗ в экономически развитых странах, до сих пор каждый шестой случай смерти обусловлен ИБС [2, 18].

В качестве значимого фактора, сдерживающего дальнейшее улучшение результатов лечения пациентов с ИБС, рассматривается непоследовательная реализация на практике положений современных рекомендаций, основанных на результатах доказательной медицины. Так, β-адреноблокаторы составляют основу вторичной профилактики СС, и в последние годы наблюдается более широкое использование препаратов этой группы в повседневной клинической практике. Однако, как свидетельствуют результаты североамериканского проспективного регистра PACEMI, даже больные, перенесшие ИМ, в 83% случаев получают β-адреноблокаторы в дозах, не превышающих половины рекомендованной на основании данных рандомизированных клинических исследований [19]. Кроме того, как отмечалось выше, в повседневной практике ведения пациентов со СС существует проблема, связанная с редким достижением целевой ЧСС в покое на фоне лечения β-адреноблокаторами. Вместе с тем известно, что улучшение клинической симптоматики и прогноза жизни (у больных с ИБС, АГ и ХСН) прямо связано со степенью снижения ЧСС [9, 20—23].

Целью настоящего исследования явилось определение доли пациентов со СС и АГ, достигающих целевой ЧСС в покое, в соответствии с международными и отечественными рекомендациями на фоне терапии β-адреноблокаторами в повседневной клинической практике.

Среди обследованных больных у 85,7% имелась СС II—III ФК, что совпадает с российскими результатами международного регистра ATP-Survey [5, 24] и свидетельствует о репрезентативности нашей выборки.

О соответствии контингенту больных, с которыми наиболее часто имеет дело врач, свидетельствует и средний возраст пациентов со СС, составивший 64±10 лет [25]. Как и в крупном исследовании INVEST [9], включившем 22 576 пациентов со стабильной ИБС и АГ, в нашем исследовании соотношение мужчин и женщин было практически одинаковым. Более чем в 2/3 случаев АГ соответствовала II—III степени, оцененной по максимальным уровням АД в анамнезе. При этом только у 56,4% больных АД соответствовало целевому уровню. Хотя 86,5% пациентов помимо β-адреноблокаторов принимали ингибиторы АПФ или АРА, 48,1% получали диуретики и 14,3% — дигидропиридиновые антагонисты кальция.

Наиболее часто из β-адреноблокаторов применялись бисопролол (49,1%) и метопролол (35,8%), что в основном соответствует тенденции международной практики ведения пациентов со стабильной ИБС [26]. Бисопролол, метопролол, карведилол и атенолол использовались практически в таких же дозах (5, 50, 25 и 50 мг соответственно), в которых они назначаются в европейских странах. Так, согласно данным регистра European Heart Survey [27], средние дозы этих препаратов, назначаемых при СС, составляли 6, 75, 19 и 55 мг соответственно. Однако, по-видимому, их нельзя считать достаточными, так как, хотя в крупных исследованиях у больных со СС целевые значения не установлены, в исследованиях с участием даже более тяжелого контингента пациентов с ХСН бисопролол, метопролола сукцинат и карведилол достоверно снижали общую смертность при использовании в гораздо более высоких дозах [28—30].

Вероятно, с назначением β-адреноблокаторов в недостаточных дозах связано то, что на фоне лечения целевая ЧСС согласно действующим рекомендациям была достигнута только у 15,5% больных. О невысокой частоте достижения целевой ЧСС в покое сообщается авторами как европейского регистра больных со СС (19% случаев) [27], так и международного регистра пациентов со стабильной ИБС (22,1% случаев) [26]. Считается, что повышенная ЧСС в покое у больных со стабильной ИБС ассоциируется с худшими клиническими исходами [7, 9, 31—33]. В то же время со снижением этого показателя на фоне лечения β-адреноблокаторами связаны антиишемический и антиангинальный эффекты [6], а также улучшение долгосрочного прогноза после перенесенного ИМ [34]. Из этого следует, что у большинства больных со СС и АГ в нашем исследовании дальнейшее снижение ЧСС в покое могло бы обеспечить дополнительные клинические преимущества.

Сравнение пациентов, достигших и не достигших целевой ЧСС в покое (57,9±2,5 и 70,8±7,8 уд/мин соответственно; р<0,001) на фоне приема β-адреноблокаторов, не выявило существенных различий по таким клинико-демографическим характеристикам, как пол, возраст, длительность заболевания СС и АГ, ФК стенокардии и степень АГ, оцененная по максимальным уровням АД в анамнезе. Сравниваемые подгруппы не различались как по средним дозам наиболее часто используемых β-адреноблокаторов, так и по характеру сопутствующей терапии. Отсутствие различий по всем этим показателям, вероятно, связано все же со сравнительно небольшой выборкой пациентов в данном исследовании и ограниченным количеством анализируемых переменных. В значительно более крупном международном регистре больных со стабильной ИБС CLARIFY плохо контролируемая ЧСС была независимо связана с наличием сахарного диабета, более тяжелым ФК стенокардии, признаками ишемии миокарда, более высоким АД и малой физической активностью [26]. Иными словами, неадекватный контроль ЧСС имелся в популяции, которая особенно нуждается в β-адреноблокаторах и в которой тахикардия отчетливо сопряжена с неблагоприятным прогнозом.

В нашем исследовании также констатирован достоверно более высокий уровень как САД, так и ДАД в подгруппе больных, не достигших целевой ЧСС. В этой связи, по-видимому, нет оснований полагать, что опасение врачей в отношении возможного развития гипотонии на фоне лечения β-адреноблокаторами является значимым фактором, ограничивающим титрование их дозы до достижения целевой ЧСС.

Среди других причин, сдерживающих врачей в достижении целевой ЧСС, обсуждаются риски, связанные с появлением или ухудшением симптомов сердечной недостаточности, нарушением атриовентрикулярной проводимости, усилением бронхообструкции у больных с сопутствующими бронхолегочными заболеваниями, усугублением ишемии при периферическом атеросклерозе, а также развитием утомляемости, депрессии и других побочных эффектов, свойственных β-адреноблокаторам [35]. Вместе с тем известно, что правильные титрование и выбор препаратов этой группы являются залогом безопасного и эффективного лечения больных с ХСН [28—30], с такими сопутствующими заболеваниями, как хроническая обструктивная болезнь легких [36, 37] и атеросклеротическое поражение периферических артерий [38—40]. Таким образом, есть основание согласиться с мнением A.J. Bagnall и соавт. [41], что недостаточное знание клиницистами целей лечения и доказательств необходимости их достижения является одним из важных факторов, препятствующих правильному применению β-адреноблокаторов. Об этом могут косвенно свидетельствовать и другие факты, полученные в рамках нашего исследования. Так, среди пациентов, не достигших целевой ЧСС, достоверно чаще, правда, в небольшом числе случаев, сохранялась потребность в короткодействующих нитратах. С учетом того, что в исследование включались только больные со стабильным течением стенокардии, принимающие β-адреноблокаторы в фиксированной дозе не менее чем в течение последних 2 мес, это в некоторой степени иллюстрирует наличие терапевтической инертности. Кроме того, особенность ведения пациентов со СС, имеющих еще и АГ, заключается в необходимости решения как минимум двух задач: достижение целевых ЧСС и уровней АД. β-Адреноблокаторы и в том, и в другом случаях рассматриваются в качестве препаратов выбора для управления клинической ситуацией. Анализ взаимосвязи этих устремлений на практике выявил отчетливую сопряженность между ними, проявившуюся тем, что в подгруппе пациентов, достигших целевой ЧСС, почти в 2/3 случаев успешно осуществлялся контроль АД. При этом в подгруппе сравнения целевой уровень АД достигался лишь в 50% случаев (р=0,005). Из этого следует, что правильное применение β-адреноблокаторов, обладающих хронотропными, антиишемическими, гипотензивными свойствами, представляет собой важный инструмент оптимизации ведения больных данного контингента. Стремление же врача к достижению хотя бы одной из поставленных целей у пациентов со СС и АГ (по ЧСС или уровню АД) может повысить эффективность лечения.

Возможно, на тактику ведения больных этой категории оказывает излишнее влияние их оценка своего самочувствия. Анализ КЖ больных, включенных в наше исследование, с помощью Сиэтлского опросника для пациентов со стенокардией не выявил различий ни по одной из шкал между подгруппами с различной ЧСС в покое, что, в основном, совпадает с данными по клинической оценке состояния больных. Означает ли это, что дальнейшее стремление снизить ЧСС у больных с ее высоким уровнем не имеет особого клинического смысла? По-видимому, нет. Ведь неизвестно, имели бы наши пациенты с целевой ЧСС такие же показатели КЖ при ее более высоком уровне. В то же время, наверное, трудно ожидать, что у пациента с многолетней стенокардией II ФК (а такие пациенты преобладают в реальной клинической практике) снижение ЧСС в покое на 10—12 уд/мин приведет к ярко ощутимому улучшению КЖ. Но при всей значимости последнего более важным является то, что снижение исходно повышенной ЧСС существенно повышает шансы пациента прожить дольше и, возможно, без ИМ и ХСН. И об этом важно помнить не только врачу, но и пациенту, так как приверженность больного к последовательному выполнению рекомендаций является важным фактором, влияющим на итоговый результат лечения.

Нуждаются в исследовании и отдельном анализе полученные данные о невысокой среднесуточной дозе β-адреноблокаторов в обеих подгруппах пациентов.

В качестве возможного объяснения этого феномена в подгруппе больных, достигших целевой ЧСС, могут быть различия, в том числе генетические [42—45], между контингентом наших пациентов и пациентов, участвовавших в рандомизированных клинических исследованиях, результаты которых определили так называемые целевые значения [46]. Однако независимо от истинных причин такого несоответствия, сведения о самостоятельной неблагоприятной прогностической роли тахикардии при ИБС дают основание полагать, что в практической деятельности приоритетным должно быть не достижение определенных суточных доз β-адреноблокаторов, а индивидуализированная коррекция ЧСС.

Вместе с тем то, что у 2/3 пациентов, не достигших целевой ЧСС, если ориентироваться на 75-й перцентиль, доза β-адреноблокаторов не превышала нижнего предела средней рекомендуемой, косвенно свидетельст­вует о недостаточном использовании потенциала этой группы препаратов в реальной клинической практике. О принципиальной возможности достижения целевой ЧСС у 88% больных со стабильной ИБС, в 84% случаев имеющих АГ, при использовании метопролола сукцината (у 71% больных в дозе 200 мг/с) свидетельствуют результаты контролируемого клинического исследования [47]. Однако следует подчеркнуть, что такой результат получен при тщательном мониторировании эффектов вмешательства, возможности которого в реальной клинической практике существенно ограничены.

Исходя из полученных данных в нашем и ряде других исследований, недавно опубликованные результаты регистра REACH, свидетельствующие об отсутствии профилактического влияния β-адреноблокаторов на прогноз не только у больных со стабильной ИБС, но и после перенесенного ИМ [48], следует воспринимать, по меньшей мере, с осторожностью, так как в нем среди прочего не учитывались такие факторы, как спектр используемых препаратов, их дозировка и, самое главное, соответствие достигаемых гемодинамических эффектов действующим рекомендациям.

Выводы

Доля пациентов со стабильной стенокардией и артериальной гипертонией, достигающих целевой частоты сердечных сокращений в покое в соответствии с действующими рекомендациями ВНОК, в реальной клинической практике составляет 15,5%.

Средние суточные дозы наиболее часто используемых β-адреноблокаторов (метопролол, бисопролол, карведилол) в группах пациентов, достигших и не достигших целевой частоты сердечных сокращений, различаются недостоверно.

Качество жизни пациентов, достигших целевой частоты сердечных сокращений, сопоставимо с качеством жизни больных, не достигших целевой частоты сердечных сокращений покоя. Вместе с тем достижение целевой частоты сердечных сокращений ассоциируется с достоверным уменьшением потребности в короткодействующих нитратах.

Между достижением целевой частоты сердечных сокращений покоя и целевого уровня артериального давления существует статистически значимая прямая корреляция с умеренным коэффициентом сопряженности (0,144 для коэффициента Крамера и 0,145 для коэффициента φ).

Список литературы

  1. Демографический ежегодник России. 2010: Стат. сб. Росстат. M 2010;525.
  2. Шальнова С.А., Деев А.Д. Тенденции смертности в России в начале XXI века по данным официальной статистики. Кардиоваск тер и проф 2011;6:5—10.
  3. Bhatt D.L., Steg P.G., Ohman E.M. et al. REACH Registry Investigators. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis. JAMA 2006;295:180—189.
  4. Шальнова С.А., Деев А.Д., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца в реальной практике врача-кардиолога. Кардиоваск тер и проф 2006;2:73—80.
  5. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии. Кардиоваск тер и проф 2008;7:Приложение 4.
  6. Abrams J., Berra K., Blankenship J.C. et al. ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease. J Am Coll Cardiol 2012;60:1—121.
  7. Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C., Tardif J.C. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005;26:967—974.
  8. Palatini P. Role of Elevated Heart Rate in the Development of Cardiovascular Disease in Hypertension. Hypertension 2011;58:745—750.
  9. Kolloch R., Legler U.F., Champion A. et al. Impact of resting heart rate on outcomes in hypertensive patients with coronary artery disease: findings from the INternational VErapamil-SR/trandolapril STudy (INVEST). Eur Heart J 2008;29:1327—1334.
  10. Карпов Ю.А., Деев А.Д. (от имени участников программы). Программа АЛЬТЕРНАТИВА — исследование АнтиангинаЛЬной эффекТивности и пЕРеносимости кораксаНА (ивабрадина) и оценка качесТва жИзни пациентоВ со стАбильной стенокардией: результаты эпидемиологического этапа. Кардиология 2008;5:30—35.
  11. Nichols M., Townsend N., Luengo-Fernandez R. et al. European Cardiovascular Disease Statistics 2012 edition. European Heart Network, Brussels, European Society of Cardiology, Sophia Antipolis.
  12. Spertus J.A., Winder J.A., Dewhurst T.A. et al. Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire: a new functional status measure for coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1995;25:333—341.
  13. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Blood Press 2009;18:308—347.
  14. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации IV пересмотр. Системные гипертензии 2010;3:5—26.
  15. Lewis J.R. Sample Size Estimation and Use of Substitute Audiences. (2001). Speech Product Design and Usability West Palm Beach. FL.
  16. Spertus J.A., McDonell M., Woodman C.L., Fihn S.D. Association between depression and worse disease-specific functional status in outpatients with coronary artery disease. Am Heart J 2000;140:105—110.
  17. Steg P.G., Bhatt D.L., Wilson P.W. et al. REACH Registry Investigators. One-year cardiovascular event rates in outpatients with atherothrombosis. JAMA 2007;297:1197—1206.
  18. Go A.S., Mozaffarian D., Roger V.L. et al. Heart Disease and Stroke Statistics 2013 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 2013;127:e6—e245.
  19. Goldberger J.J., Bonow R.O., Cuffe M. et al. β-Blocker use following myocardial infarction: Low prevalence of evidence-based dosing. Am Heart J 2010;160:435—442.e1.
  20. Goldstein S. Beta-blocking drugs and coronary heart disease. Cardiovasc Drugs Ther 1997;11:219 —225.
  21. Kardas P. Compliance, clinical outcome, and quality of life of patients with stable angina pectoris receiving once-daily betaxolol versus twice daily metoprolol: a randomized controlled trial. Vasc Health Risk Manag 2007;3:235—242.
  22. Cucherat M. Quantitative relationship between resting heart rate reduction and magnitude of clinical benefits in post-myocardial infarction: a meta-regression of randomized clinical trials. Eur Heart J 2007;28:3012—3019.
  23. McAlister F.A., Wiebe N., Ezekowitz J.A. et al. Meta-analysis: beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure. Ann In­tern Med 2009;150:784—794.
  24. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP Angina Treatment Pattern). Кардиология 2003;5:9—15.
  25. Heart Disease and Stroke Statistics-2008 Update: A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008;117:e25—e146.
  26. Steg P.B., Ferrari R., Ford I. et al. on behalf of the CLARIFY Registry Investigators . Heart Rate and Use of Beta-Blockers in Stable Outpatients with Coronary Artery Disease. PLoS One 2012;7:e36284.
  27. Daly C., Clemens F., Sendon J.L. et al. Inadequate control of heart rate in patients with stable angina: results from the European Heart Survey. Postgrad Med J 2010;86:212—217.
  28. CIBIS-II Investigators and Committee. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9—13.
  29. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in 60. Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001—2007.
  30. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996;334:1349—1355.
  31. Fox K., Borer J.S., Camm A.J. et al. Resting heart rate in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2007;50:823—830.
  32. Fox K., Ford I., Steg P.G. et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomized controlled trial. Lancet 2008;372:817—821.
  33. Hsia J., Larson J.C., Ockene J.K. et al. Resting heart rate as a low tech predictor of coronary events in women: prospective cohort study. Br Med J 2009;338:b219.
  34. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. beta Blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. Br Med J 1999;318:1730—1737.
  35. Перепеч Н.Б., Самулевич Т.В. β-Адреноблокаторы в лечении больных с острым коронарным синдромом: теория и практика. Consilium Medicum 2006;11: http://www.consilium-medicum.com/article/13247.
  36. Chen J., Radford M.J., Wang Y. et al. Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. J Am Coll Cardiol 2001;37:1950—1956.
  37. Агеев Ф.Т., Макарова Г.В., Патрушева И.Ф., Орлова Я.А. Эффективность и безопасность комбинации β-адреноблокатора бисопролола и ингибитора If-каналов ивабрадина у больных со стабильной стенокардией и хронической обструктивной болезнью легких. Кардиология 2010;10:22—26.
  38. Radack K., Deck C. Beta-adrenergic blocker therapy does not worsen intermittent claudication in subjects with peripheral arterial disease. A meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 1991;151:1769—1776.
  39. Aronow W.S., Ahn C. Effect of beta blockers on incidence of new coronary events in older persons with prior myocardial infarction and symptomatic peripheral arterial disease. Am J Cardiol 2001;87:1284—1286.
  40. Tendera M., Aboyans V., Bartelink M.-L. et al. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases. Eur Heart J. doi:10.1093/eurheartj/ehr211.
  41. Bagnall A.J., Yan A.T., Yan R.T. et al. Optimal medical therapy for non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes: exploring why physicians do not prescribe evidence-based treatment and why patients discontinue medications after discharge. Circulation Cardiovascular quality and outcomes 2010;3:530—537.
  42. Nieminen T., Lehtimaki T., Laiho J. et al. Effects of polymorphisms in beta—adrenoceptor and alpha-subunit of G protein on heart rate and blood pressure during exercise test. The Finnish Cardiovascular Study. J Appl Physiol 2006;100:507—511.
  43. Xie H.G., Dishy V., Sofowora G. et al. Arg389Gly beta-adrenoceptor polymorphism varies in frequency among different ethnic groups but does not alter response in vivo. Pharmacogenetics 2001;11:191—197.
  44. Liu J., Liu Z.Q., Tan Z.R. et al. Gly389Arg polymorphism of beta-adrenergic receptor is associated with the cardiovascular response to metoprolol. Clin Pharmacol Ther 2003;74:372—379.
  45. Defoor J., Martens K., Zielinska D. et al. The CAREGENE study: polymorphisms of the beta—adrenoceptor gene and aerobic power in coronary artery disease. Eur Heart J 2006;27:808 —816.
  46. Rothwell P.M. External validity of randomised controlled trials: to whom do the results of this trial apply? Lancet 2005;365:82—93.
  47. Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю. Эффективность и безопасность высоких доз метопролола пролонгированного действия при лечении пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца. РФК 2008;5:46—52.
  48. Bangalore S., Steg Ph.G., Deedwania P. et al. β-Blocker Use and Clinical Outcomes in Stable Outpatients With and Without Coronary Artery Disease. JAMA 2012;308:1340—1349.

 

Об авторах / Для корреспонденции

ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов, Москва
Кафедра пропедевтики внутренних болезней
Кобалава Ж.Д. - д.м.н., проф., зав. кафедрой.
Кафедра факультетской терапии
Киякбаев Г.К. - д.м.н., проф., проф. кафедры.
Шаваров А.А. - к.м.н., доцент.
Компания «АстраЗенека»
Хомицкая Ю.В. - к.м.н.
E-mail: shavarov@yahoo.com

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь