Достижения и проблемы современных исследований антигипертензивных препаратов

Наиважнейшая роль снижения существенно повышенного артериального давления (АД) для улучшения исходов у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) убедительно подтверждена результатами крупных истинно плацебоконтролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ) с применением в основном диуретиков и/или βадреноблокаторов
в 60—80е годы XX века. Результаты более поздних сравнительных РКИ подтвердили одинаковую антигипертензивную эффективность основных препаратов 5 классов в отношении уровня АД в плечевой артерии. В обзоре обсуждается значение дополнительных классспецифичных свойств антигипертензивных препаратов, потенциально не только снижающих АД, но и влияющих на прогноз заболевания. Изложены также проблемы, связанные с понижением значимости количественных критериев АГ и рассмотрения уровня АД в общем контексте риска развития сердечнососудистых осложнений, проблемы внешней валидности РКИ, экстраполяции результатов РКИ у пациентов с осложненной АГ и очень высоким риском развития сердечнососудистых осложнений на молодых пациентов с неосложненной АГ; обсуждается значение жестких и «суррогатных» конечных точек.

Артериальная гипертония (АГ) — ведущий потенциально изменяемый фактор риска (ФР) преждевременной смерти независимо от географии или экономического развития реги­она [1]. Наиважнейшая роль снижения существенно повы­шенного артериального давления (АД) для улучшения исходов у пациентов с АГ убедительно подтверждена результатами круп­ных истинно плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ) с применением в основном диуретиков и/или β-адреноблокаторов в 60—80 годы XX века. Ввиду очевидной высокой пользы такого лечения длительные плацебо-контролируемые РКИ в этой области стали считаться неэтичными. В результате практически невозможным оказа­лось получение данных о влиянии на жесткие конечные точки антагонистов кальция, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА). Результаты сравнительных РКИ, проведенных в пос­ледующие 20 лет, подтвердили одинаковую антигипертензив­ную эффективность препаратов основных 5 классов с оценкой снижения АД в плечевой артерии.

Абсолютное большинство современных РКИ являются сравнительными по дизайну и отвечают уже на иные, нежели о пользе снижения существенного повышенного АД, вопросы. В центре внимания современных РКИ находятся следующие вопросы:

— обладают ли антигипертензивные препараты дополнитель­ными класс-специфичными свойствами, оказывающими помимо снижения АД дополнительную роль в улучшении (ингибиторы АПФ и БРА) или ухудшении (β-адреноблокаторы и тиазидные диуретики) прогноза сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ);

— можно ли экстраполировать результаты клинических исследований у пациентов с осложненной АГ и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на молодых пациентов с неосложненной АГ;

— можно ли для пациентов с неосложненной АГ исполь­зовать промежуточные («суррогатные») точки как надежные критерии долгосрочной эффективности и безопасности антигипертензивных средств;

— последствия понижения значимости количественных критериев для диагностики АГ и рассмотрение АГ в общем контексте риска развития ССО с размытыми количественны­ми критериями;

— соотношение классовых и индивидуальных свойств антигипертензивных препаратов, или проблема воспроизво­димости результатов исследований в зависимости от исходной терапии;

— обладает ли концепция центрального АД потенциа­лом для изменения положения о равной антигипертензивной эффективности основных классов препаратов;

— оптимальные комбинации антигипертензивных препа­ратов;

— проблемы внешней валидности результатов исследова­ний (HYVET, ACCOMPLISH);

— проблема компрометации антигипертензивных режимов результатами исследований с популяцией пациентов «высо­кий риск независимо от АГ».

Эволюция исследований антигипертензивных препаратов. Начало доказательной истории антигипертензивных препа­ратов относят к 60-м годам XX века. Исследования в области АГ за прошедшие полвека последовательно отвечали на ряд концептуальных вопросов (табл. 1).

Таблица 1. Концептуальные вопросы и исследования в области АГ.

Первые плацебо-контролируемые РКИ у больных с тяжелой АГ показали, что антигипертензивная терапия существенно снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Наиболее рано была продемонстрирована польза снижения очень высокого, затем умеренно повышенного диастоличес­кого АД (ДАД) [2, 3], позже — высокого систолического АД (САД) и лечения изолированной систолической АГ у пожилых [4—8].

Исследования так называемого «золотого» доказательно­го периода 1965—1985 гг. доказали способность тиазидных диуретиков и β-адреноблокаторов снижать сердечно-сосу­дистую заболеваемость и смертность. Тиазидные диуретики и β-адреноблокаторы на долгие годы заняли позицию эталон­ных препаратов в лечении АГ, относительно которых изуча­лась эффективность новых классов антигипертензивных пре­паратов. С внедрением в клиническую практику антагонистов кальция и ингибиторов АПФ возник вопрос, превосходят ли антигипертензивные препараты «новых» классов «старые» по способности снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность при очевидно равном потенциале снижать АД. В результате стала развиваться концепция «органопротекция помимо снижения АД».

Доказательство преимуществ того или иного активного режима является значительно более сложной задачей, чем демонстрация преимущества активного режима по сравне­нию с плацебо. Необходимость достижения сопоставимого, четко предопределенного контроля АД на фоне сравниваемых режимов терапии сопряжено с широким использованием комбинаций антигипертензивных препаратов. В результате сравниваются не эффекты отдельных препаратов, а комби­нированные режимы лечения, основанные на том или ином препарате. Использование двух активных режимов терапии, снижающей АД, сопровождается уменьшением числа собы­тий, и, следовательно, снижением статистической мощности исследов...

Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В.