Двойная HER2-блокада пертузумаб+трастузумаб накануне новой эпохи в терапии HER2-положительного рака молочной железы

Двойная HER2-блокада пертузумаб+трастузумаб входит в стандартные схемы лечения раннего и метастатического HER2- положительного рака молочной железы (РМЖ) вот уже на протяжении нескольких лет. Недавняя регистрация фиксированной комбинации пертузумаба и трастузумаба для подкожного введения открывает новые перспективы для врачей и пациентов.
В статье обсуждается роль двойной таргетной HER2-блокады в комплексном лечении пациентов с HER2-положительным РМЖ. Приводится обзор данных ключевых исследований, определивших место комбинации пертузумаб+трастузумаб в современных алгоритмах лечения HER2-положительного РМЖ. Обсуждаются данные исследований фиксированной комбинации пертузумаба и трастузумаба для подкожного введения и потенциальные преимущества нового лекарственного препарата по сравнению с внутривенными формами пертузумаба и трастузумаба в ведении пациентов с HER2-положительным РМЖ.

Введение

Лечение рака молочной железы (РМЖ) в настоящее время основано не только на распространенности болезни, но и на определении молекулярно-биологических подтипов этого заболевания. HER2-положительный подтип РМЖ (HER2+-РМЖ), на долю которого приходится 15–20% в структуре биологических подтипов, характеризуется гиперэкспрессией гена рецептора эпидермального фактора роста второго типа (ErbB2, HER2/neu) [1]. До появления таргетной терапии HER2+-РМЖ расценивался как один из самых агрессивных вариантов заболевания с плохим прогнозом [1, 2]. Рецептор HER2 является важным онкогеном и реализует свое действие через взаимосвя-занную активацию внутриклеточных сигнальных путей (PI3K/Akt/mTOR и Ras/Raf/MEK/ERK), что в конечном итоге приводит к неконтролируемому делению клеток. Особенностью рецептора HER2 является то, что он не имеет собственного специфического лиганда и его стимуляция возникает лишь после гетеродимеризации с другими рецепторами семейства HER [1, 2]. Внедрение в клиническую практику таргетной терапии, направленной на рецептор HER2, прежде всего моноклональных антител трастузумаба и пертузумаба, а также малых молекул – ингибиторов тирозинкиназы и первого конъюгата моноклонального антитела с химиопрепаратом – трастузумаба эмтанзина, позволило радикально изменить прогноз пациентов с HER2+-РМЖ не только по данным клинических исследований, но и в условиях реальной клинической практики [1, 3, 4]. Одним из наиболее ярких подтверждений тому служат недавно опубликованные данные ESME-MBC – французского многоцентрового наблюдательного исследования когорты пациентов с метастатическим РМЖ. Если для люминальных и трижды негативного подтипов РМЖ в период с 2008 по 2017 г. не отмечалось существенной динамики в медиане общей выживаемости, то для пациентов с HER2+-РМЖ, которым диагноз метастатического заболевания был установлен в 2008 и 2013 гг., она увеличилась с 39,1 месяца (36,2–46,5) до 58 (52,0–68,4) соответственно. Для пациентов с диагнозом метастатического HER2+-РМЖ, установленного в последующие годы наблюдения, медиана общей выживаемости в этом исследовании пока не достигнута [3]. Анализ данных регистра SONABRE (Нидерланды) показал, что внедрение в клиническую практику лечения пациентов с метастатическим HER2+-РМЖ пертузумаба и трастузумаба эмтанзина позволило увеличить медиану общей выживаемости с 22,7 месяца в 2008–2012 гг. до 40,9 в 2013–2017 гг. [4].

Увеличение продолжительности жизни пациентов с HER2+-РМЖ определило актуальность других аспектов, связанных с лечением этого заболевания, к которым относятся прежде всего вопросы долгосрочной безопасности терапии, качества жизни, а также возможность проведения терапии, которая может длиться годами вне специализированных онкологических лечебно-профилактических учреждений или более приближенно к месту проживания пациента. В соответствии с результатами опроса пациентов с метастатическим РМЖ, представленными на прошедшем в 2021 г. Ежегодном конгрессе ASCO, 86% опрошенных испытывали те или иные «болезненные» нежелательные явления на фоне лечения, 20% обращались за экстренной медицинской помощью или нуждались в госпитализации в связи с развитием нежелательных явлений и 43% опрошенных имели перерывы в лечении [5]. По данным исследования, проведенного во Франции, почти четверть пациентов со злокачественными опухолями, среди которых 20% были пациенты с РМЖ, предпочли оказание медицинской помощи в домашних условиях и еще 5% – в местном лечебно-профилактическом учреждении, что выявило значительную диспропорцию с возможностями оказания медицинской помощи за пределами специализированных медицинских учреждений в соответствующем регионе [6].

Двойная таргетная блокада пертузумаб+трастузумаб в терапии HER2+-РМЖ: доказательная база и место в клинических рекомендациях

На сегодняшний день общепризнанным считается факт, согласно которому внедрение в клиническую практику трастузумаба – моноклонального антитела, блокирующего рецептор HER2 путем связывания с его IV доменом, произвело в буквальном смысле революцию в лечении HER2+-РМЖ. Многочисленные исследования доказали эффективность этого препарата в улучшении выживаемости пациентов с ранним и метастатическим HER2+-РМЖ [7, 8]. Пертузумаб, являясь также моноклональным антителом, направленным на HER2, связывается с доменом II HER2-рецептора и блокирует димеризацию этого рецептора с другими рецепторами семейства HER, тем самым дополняя и усиливая действие трастузумаба [9]. В клинической практике препарат всегда применяется в комбинации с трастузумабом+/-химиотерапией (ХТ). Добавление пертузумаба к

Л.Г. Жукова, Е.В. Артамонова -, И.П. Ганьшина, И.В. Колядина, К.А. Воронцова, О.В. Сехина, К.С. Гречухина