Двойная блокада HER2-рецептора – новое направление в лечении рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2

С появлением трастузумаба впервые в онкологической практике удалось изменить вектор прогностической значимости опухолевого маркера – больные HER2-позитивными опухолями, ранее считавшимися наиболее неблагоприятными, в настоящее время имеют наилучший прогноз.Стратегия блокады HER2 оказалась настолько успешной, что в настоящее время именно это направление наиболее активно исследуется при раке молочной железы (РМЖ). Комбинация пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела в первой линии терапии метастатического РМЖ позволила увеличить выживаемость без прогрессирования на 6 месяцев, а в неоадъювантном режиме – добиться частоты достижения полной морфологической ремиссии в 63 % случаев. Трастузумаб в комбинации с лапатинибом у больных, имеющих прогрессирование на трастузумаб-содержащих режимах, позволил увеличить общую выживаемость на 4,5 месяца, а в неоадъювантном режиме в комбинации с паклитакселом – добиться частоты полной морфологической ремиссии в 51 % случаев.

Гиперэкспрессия HER2 при раке молочной железы (РМЖ) встречается в 20–25 % случаев, ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и меньшей эффективностью стандартных вариантов противоопухолевой терапии. Внедрение трастузумаба (моноклонального антитела к внеклеточному домену рецептора HER2) в клиническую практику позволило впервые за многие годы значительно увеличить общую выживаемость больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER2. Основываясь на данных ранних исследований, комбинация трастузумаба с таксанами или винорельбином позволила улучшить выживаемость с 20–22 до 30,5–38,0 месяцев, а с платиновыми производными – до 42.

Применение трастузумаба в адъювантном режиме больными ранними формами HER2-позитивного РМЖ позволило практически вдвое снизить относительный риск рецидива болезни. Таким образом, с появлением трастузумаба больные, опухоли которых имеют гиперэкспрессию HER2 (одна из самых неблагоприятный биологических характеристик), в настоящее время отличаются наилучшим прогнозом и выживаемостью, сопоставимой с таковой при HER2-негативных опухолях.

Стратегия блокады HER2 оказалась настолько успешной, что в настоящее время именно это направление наиболее активно исследуется при РМЖ. К сожалению, не все больные отвечают на терапию трастузумабом, а на определенном этапе у многих отмечается дальнейшее прогрессирование болезни. Это и определяет необходимость поиска дополнительных возможностей блокады HER2. На сегодняшний день в арсенале врачей присутствует еще один анти-HER2-препарат – лапатиниб, а к регистрации в России готовятся пертузумаб и T-DM1.

Идея двойной блокады HER2-рецептора (экстрацеллюлярного домена и тирозинкиназного домена) нашла свое отражение в весьма впечатляющих результатах комбинации трастузумаба и лапатиниба.

Сочетанное применение двух анти-HER-препаратов повышает эффективность таргетной терапии. Так, сравнение эффективности комбинации трастузумаб + лапатиниб с монотерапией лапатинибом проведено в исследовании III фазы EGF104900 на 296 значительно предлеченных больных HER2-положительным РМЖ. Следует отметить, что 73 % из них страдали висцеральными метастазами, у 51 % не определялись стероидные рецепторы. До включения в исследование более чем трети больных было проведено по 6 линий химиотерапии, из которых в среднем в трех линиях назначался трастузумаб.

В результате контроля болезни (полный + частичный регресс + стабилизация болезни ≥ 6 месяцев) удалось добиться у 24,7 % больных в группе терапии трастузумаб + лапатиниб по сравнению с 12,4 % в группе монотерапии лапатинибом (р = 0,01). Выживае-мость без прогрессирования (первичная цель исследования) была статистически значимо лучше у больных группы комбинированного лечения: 12,0 и 8,1 недели соответственно (р = 0,008).

Результаты анализа общей выживаемости оказались впечатляющими. Медиана общей выживаемости в группе комбинированной терапии составила 14 месяцев по сравнению с 9,5 – у больных, получавших монотерапию лапатинибом. Также следует отметить, что использование комбинации двух анти-HER-препаратов не привело к увеличению частоты развития серьезной кардиальной токсичности [1].

Еще одним воздействием на экстрацеллюлярный домен HER-рецепторов стало предотвращение их димеризации. Такой направленностью действия обладает перспективный препарат анти-HER2-терапии пертузумаб – моноклональные антитела, препятствующие образованию HER2-содержащих димеров. В ряде предварительных исследований II фазы было показано, что пертузумаб может быть эффективным после неудачи терапии трастузумабом [2, 3], однако наилучшие результаты были получены при сочетанном применении двух моноклональных антител. В группе из 66 больных, леченных трастузумабом и пертузумабом, частота достижения контроля болезни составила 50 %, медиана времени до прогрессирования – 5,5 месяца. Лечение хорошо переносилось, не отмечено случаев его прекращения из-за кардиальной токсичности [4].

Полученные результаты легли в основу дальнейших рандомизированных исследований (CLEOPATRA [5]; MARIANNE [6]) по изучению эффективности комбинации пертузумаба и трастузумаба уже в первой линии терапии.

Успешным было исследование CLEOPATRA, в которое были включены 808 больных, получавших трастузумаб + доцетаксел и пертузумаб/плацебо в первой линии лечения HER2-положительного РМЖ. При проведении первого промежуточного анализа было показано значительное увеличение медианы времени без прогрессирования, составившее 12,4 месяца в контрольной группе против 18,5 месяца в группе больных, получавших пертузумаб. В группе боль...

И.П. Ганьшина, Е.В. Лубенникова, Л.Г. Жукова