Двойное профилактическое действие акарбозы – ингибитора альфа-глюкозидазы

01.01.2004
1276

Двойное профилактическое действие акарбозы - ингибитора альфа-глюкозидазы
В обзоре рассмотрены различные аспекты комплексного терапевтического действия акарбозы - препарата, ингибирующего альфа-гликозидазу в проксимальном отделе кишечника. За счет этого эффекта акарбоза уменьшает образование глюкозы в кишечнике, снижает постпрандиальную гипергликемию. Показано, что акарбоза оказывает благоприятное влияние на инсулиночувствительность и инсулинорезистентность, позитивно влияет на липидный обмен. Многоуровневый механизм действия препарата позволяет использовать его у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, метаболическим синдромом, ожирением и атеросклеротическими заболеваниями. Результаты клинических исследований свидетельствуют о способности акарбозы предупреждать развитие сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе.

Акарбоза (Глюкобай, Bayer) является первым и практически единственным представителем оригинального класса противодиабетических средств, действие которых не направлено непосредственно на островковый аппарат поджелудочной железы. Акарбоза ингибирует в проксимальном отделе тонкого кишечника фермент альфа-глюкозидазу, который выделяется клетками щеточной каймы. Связываясь конкуретно, обратимо и дозозависимо с альфа-глюкозидазой, акарбоза предупреждает расщепление сложных пищевых углеводов и дисахаридов, таких как крахмал, декстрин, сукроза. Этот эффект начинается в первые 10–15 минут после приема пищи и продолжается в течение 4–6 часов. При поступлении в пищеварительный тракт продуктов, содержащих сахариды, в норме половина глюкозы абсорбируется в течение первого часа, а остальная ее часть – в течение второго. Под воздействием акарбозы всасывание глюкозы в первые 2 часа снижается до минимума. Примерно 2/3 ее усваивается через 2–4 часа. Иначе говоря, принятая в самом начале еды акарбоза постоянно следует за пищевыми сахаридами в реальном масштабе времени, предупреждая проникновение моносахаридов в кровоток через слизистую кишечника в течение 1–2 часов от момента приема пищи. Вследствие этого предупреждаются высокие пики гипергликемии и ранней фазы гиперинсулинемии.

Ввиду обратимости связывания акарбозы с альфа-глюкозидазой лечение ею может продолжаться неопределенно долго без снижения эффективности препарата. Более того, акарбоза может применяться в комбинации с другими антидиабетическими средствами (инъекции инсулина, препараты сульфанилмочевины, бигуаниды).

Сродство акарбозы с кишечными энзимами постепенно уменьшается в следующей последовательности: альфа-глюкозидаза > сукраза > мальтаза > декстраназа. Установлено, что акарбоза ингибирует также панкреатическую альфа-амилазу.

Продолжительное лечение акарбозой сопровождается увеличением микробной массы в толстой кишке. В этом отношении особенно выделяются лактобактерии [14, 15]. Данный процесс сопровождается микробной ферментацией углеводов со снижением рН фекальных масс. В определенной степени это напоминает эффект, достигаемый с помощью лактулозы, уменьшающей при гепатоэнцефалическом синдроме явления энцефалопатии. Поэтому акарбоза может быть использована при лечении цирроза печени у больных сахарным диабетом (СД). Кроме того, под влиянием акарбозы происходит снижение уровня альфа-гидроксибутирата (признанный канцероген), предотвращение гипераммонемии и снижение рН в кишечнике. Как известно, при СД риск развития рака толстой кишки на 30 % выше, чем в популяции. Биохимические изменения в кишечнике, развивающиеся под влиянием акарбозы, способствуют значительному снижению риска развития этой злокачественной опухоли.

Однако все эти патологические состояния не являются основным показанием для применения акарбозы. Важнейшее свойство акарбозы – способность предотвращать постпрандиальную (послепищевую) гипергликемию позволяет предупреждать прогрессию нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) в СД 2 типа, а у больных с уже развившемся СД – надежно контролировать уровень глюкозы.

В основном акарбоза применяется при СД 2 типа и НТГ, существует положительный опыт ее использования при СД 2 типа, требующем инсулинотерапии. Она с успехом применялась и при комбинированном лечении больных СД 1 типа диетой и инсулином. Объективным критерием гипогликемической эффективности и профилактической активности акарбозы являются существенное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c) и уровня постпрандиальной гликемии. Профилактическая эффективность этого препарата подтверждается его способностью достоверно снижать частоту перехода НТГ в СД 2 типа, а также уменьшением под его влиянием риска развития ИБС и сердечно-сосудистой заболеваемости по данным проспективных, многоцентровых, клинических исследований.

Влияние акарбозы на гликемию

Был проведен мета-анализ результатов 13 рандомизированных исследований с применением акарбозы у больных СД 2 типа. Длительность наблюдения за пациентами колебалась в пределах от 3 месяцев до 2 лет. Во всех без исключения исследованиях наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы натощак (в среднем на 1,3 ± 0,3 ммоль/л), ее постпрандиального уровня (в среднем на 2,9 ± 0,8 ммоль/л) и уменьшение концентрации HbА1c (в среднем на 0,9 ± 0,25 %) [9].

В крупном многоцентровом исследовании, в которое были включены 2139 больных СД 2 типа, у которых контроль гликемии при применении диеты и/или препаратов сульфанилмочевины оказался малоэффективным, лечение акарбозой привело к снижению уровня постпрандиальной гликемии (через 1 час после приема глюкозы) на 2,58 ммоль/л, а уровень НbА1c снизился за период лечения на 0,7 %. Особенно эффективной терапия оказалась у лиц с давностью заболевания менее одного года [1].

Добавление акарбозы к инсулинотерапии, метформину и сульфанилмочевине у больных СД 2 типа обеспечивало дополнительное абсолютное снижение уровня HbА1с на 0,5–0,8 %. Этот эффект сохранялся при наблюдении за больными в течение 3 лет [11].

Влияние акарбозы на инсулинорезистентность и чувствительность к инсулину

Одним из основных механизмов развития СД 2 типа является недостаточная секреция инсулина в начальную фазу пищевой гипергликемии (вслед за приемом пищи). При недостаточном инсулинообразовании пищевая гипергликемия посредством механизма обратной биологической связи стимулирует гиперинсулинемию, которая сопровождается снижением числа рецепторов к инсулину. Гипергликемия, оказывающая токсический эффект на поджелудочную железу, усиливает пострецепторный дефект на уровне периферических тканей (мышцы, печень, жировая клетчатка), т. е. воздействует на основной механизм инсулинорезистентности. В результате сочетанного нарушения быстрой фазы секреции инсулина и клеточной инсулинорезистентности развивается патологически высокая и продолжительная гипергликемия. Площадь под такой кривой значительно превышает площадь под нормальной гликемической кривой.

Meneilly и соавт. (2000) при лечении акарбозой больных инсулинозависимым СД с умеренно повышенной массой тела наблюдали возрастание чувствительности тканей к инсулину на 30 % по отношению к исходному значению [13]. Вместе с тем установлено, что акарбоза более эффективна у лиц с инсулинорезистентностью и пациентов с СД 2 типа небольшой давности (и соответственно более показана при этих состояниях).

Акарбоза и глюкагон-подобный пептид 1

Основная роль в позитивном влиянии акарбозы на метаболизм глюкозы принадлежит недавно открытому гормону ГПП-1 (глюкагон-подобный пептид-1). В отличие от глюкагона, синтезируемого альфа-клетками поджелудочной железы, он синтезируется в кишечнике.

ГПП-1 оказывает множество эффектов, синергичных по отношению к стимулированной глюкозой секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. В ряде работ показано, что ГПП-1 способен предотвращать закономерное ослабление функции бета-клеток, связанное с возрастом, и улучшать ее у больных СД 2 типа [6].

При использовании аналога ГПП-1 с пролонгированным действием – эксендина-4 – в экспериментах на крысах установлено, что указанное воздействие на функцию бета-клеток достигается путем: 1) усиления генной регуляции их глюкозочувствительности, 2) повышения дифференциации и неогенеза этих клеток.

Введение экзогенного ГПП-1 уменьшает концентрацию глюкозы крови натощак у здоровых и больных СД (Nattan и соавт., 1994) путем стимуляции секреции инсулина и его синтеза в соответствии с уровнем глюкозы (Fehman и соавт., 1992), а также с помощью подавления секреции глюкагона (Komatsu и соавт., 1989).

При введении ГПП-1 в течение 1 часа общее количество секретируемого инсулина возросло с 10,33 до 25,18 мг/мг белка/час (вдвое против исходного уровня). Это было связано как с усилением секреции инсулина единичной бета-клеткой, так и с увеличением клеточного ответа бета-клеток на глюкозу (иначе говоря, произошло и увеличение числа секретирующих клеток, и усиление секреции инсулина каждой бета-клеткой).

При максимальной стимуляции глюкозой в сочетании с введением ГПП-1 наблюдалось возрастание секреции инсулина единичной бета-клеткой в 1,3 раза. Стимуляция функции бета-клеток с помощью калия (20 ммоль) способствовало деполяризации их мембран и усилению секреции инсулина даже в отсутствие добавочной глюкозы. Установлено, что увеличение внутриклеточного Са2+ может быть начальным этапом действия ГПП-1. При введении ГПП-1 в сочетании с глюкозой и деполяризацией клеток не отмечено дополнительного увеличения числа секретирующих бета-клеток, но обнаружено возрастание относительного количества (в 1,6 раза) секреции инсулина на 1 клетку [6].

Продолжительное лечение эксендином-4 крыс с генетически обусловленным СД достоверно повышало толерантность к глюкозе и снижало концентрацию НbА1с (через 13 недель применения). Через 56 дней у животных основной группы содержание висцерального и подкожного жира достоверно снижалось, несмотря на высокий уровень лептина, играющего важную роль в развитии ожирения [6].

У добровольцев (здоровые и больные СД 2 типа) в течение нескольких минут от начала введения эксендина-4 повышался уровень инсулина, который и через 3 часа после окончания введения в 2 раза превышал исходный, даже в отсутствие введения глюкозы. Все это происходило на фоне снижения уровня глюкагона (в 2 раза по сравнению с исходным).

Влияние акарбозы на липиды и липопротеиды

Данные о влиянии акарбозы на холестерин липопротеидов низкой плотности, Апо А1 и В, противоречивы. Имеются сведения как об отсутствии влияния на их уровень, так и о разнонаправленных сдвигах в концентрациях указанных субстанций [8].

Общепризнанно, что акарбоза существенно влияет на уровень триглицеридов крови. При любом виде СД, метаболическом синдроме и даже при изолированной НТГ отмечается та или иная степень гипертриглицеридемии. Особенно часто гипертриглицеридемия, высокий уровень липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), состоящих в основном из триглицеридов и свободных жирных кислот (СЖК), наблюдаются при сочетании СД или НТГ с ожирением.

Пищевые углеводы являются предшественниками липогенеза, а инсулин, как известно, играет центральную роль в пищевом метаболизме жиров, в т. ч. за счет ингибирования синтеза эндогенных триглицеридов. Индуцированное акарбозой ослабление инсулинорезистентности становится основным стимулом к снижению синтеза триглицеридов.

При падении концентрации инсулина в крови СЖК высвобождаются из адипоцитов в системный кровоток и связываются гепатоцитами. Далее они этерифицируются с образованием триацилглицерина, запасы которого либо используются печенью в качестве источника энергии, либо для образования ЛПОНП и триглицеридов. Положительно воздействуя на регуляцию обмена глюкозы, акарбоза, хотя и косвенно, но достаточно эффективно влияет на уровень ЛПОНП и тиреотропного гормона. В исследовании Mulaguarnera и соавт. (1999) 30 человек с гипертриглицеридемией без СД получали в течение 16 недель акарбозу в дозе 100 мг/сут. За указанный срок уровень триглицеридов у них снизился с 5,8 до 3,6 ммоль/л [10]. Примерно такой же результат наблюдался у больных семейной гипертриглицеридемией при лечении акарбозой в течение 2 месяцев в дозе 100 мг/сут.

Maruhama и соавт. (1995) наблюдали достоверное снижение уровня триглицеридов при 3-месячной терапии акарбозой (300 мг/сут) у пациентов с ожирением и гипертриглицеридемией [12]. Наиболее впечатляющими оказались результаты мета-анализа 7 длительных исследований с акарбозой [7], в котором также было продемонстрировано достоверное снижение уровня триглицеридемии, а также общего холестерина и его фракций.

В связи с тем, что акарбоза не влияет на адсорбцию жиров в кишечнике, ее гипотриглицеридемический эффект зависит от того, насколько в печени снижается захват свободных жирных кислот для образования ЛПОНП.

Другие клинические эффекты акарбозы

Установлено достоверное снижение систолического АД (в среднем на 5,2 ± 2,4 мм рт. ст.) у больных инсулинозависимым СД с мягкой артериальной гипертензией, лечившихся акарбозой [8].

В крупном проспективном исследовании The STOP-NIDDM в группе пациентов с НТГ, получавших акарбозу, риск развития артериальной гипертензии снижался на 38 % (p = 0,004; рис. 1). В группе акарбозы в течение почти всего периода наблюдения отмечалось постепенное снижение среднего систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем. В группе плацебо артериальное давление, напротив, имело тенденцию к повышению (рис. 2) [5].

У больных СД лечение акарбозой позволяет снизить риск тромбогенных нарушений гемостаза, обусловленных приемом жирной пищи. Об этом свидетельствуют результаты исследования Ceriello и соавт. (1996), наблюдавших достоверное снижение фрагментов I и II протромбина у больных СД 2 типа через 2 часа после приема богатой углеводами и жирами пищи со 100 мг акарбозы [3]. Аналогичным образом снижался уровень D-даймера.

Поскольку местом приложения действия акарбозы является тонкий кишечник, этот препарат оказывает ряд положительных эффектов, опосредованных на уровне желудочно-кишечного тракта. В частности, прием акарбозы ассоциируется с усилением высвобождения желудочного ингибирующего полипептида в позднем (60–240 минут) постпрандиальном периоде. Это, с одной стороны, замедляет опорожнение желудка и сохраняет чувство насыщения (не без влияния на соответствующие центры головного мозга, управляющие этим чувством), а с другой – активирует бета-клетки, повышает их чувствительность к глюкозе, усиливает инсулиновый ответ на нагрузку глюкозой.

Отмечаемое всеми исследователями снижение массы тела больных под влиянием лечения акарбозой, вероятнее всего, обусловлено именно этим эффектом [8].

Интегративная роль акарбозы в профилактике сахарного диабета, атеросклероза, метаболического синдрома

Рассмотренные выше терапевтические эффекты акарбозы – нормализация уровня глюкозы натощак и после углеводной нагрузки, благоприятное влияние на инсулиночувствительность и инсулинорезистентность, существенное снижение уровней триглицеридов и ЛПОНП, гипотензивное действие при мягкой артериальной гипертензии, позитивное воздействие на некоторые показатели гемокоагуляции, снижение массы тела – позволяют рассматривать этот препарат как эффективное средство лечения и профилактики не только CД 2, но и метаболического синдрома, ожирения, атеросклеротических заболеваний и их осложнений.

В недавно закончившемся крупном международном многоцентровом исследовании STOP-NIDDM оценивалась способность акарбозы предупреждать у лиц с НТГ развитие СД и сердечно-сосудистых осложнений [4, 5]. В STOP-NIDDM участвовали 1429 пациентов с НТГ и другими факторами риска (артериальная гипертензия, ожирение, нарушения липидного обмена). Было установлено, что у лиц с НТГ лечение акарбозой на 25 % уменьшало риск развития СД 2 типа (p

Особенно обнадеживающими оказались результаты превентивного применения акарбозы в целях предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний. За 3,3 года наблюдения у лиц с НТГ и другими факторами риска удалось снизить комбинированный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 49 % (p = 0,03), причем риск инфаркта миокарда уменьшился более чем на 90 % (р = 0,0002), а частота новых случаев артериальной гипертензии – на 34 % (p

Полученные данные являются принципиально новыми и крайне важными: они расширяют представления о патогенезе атеросклероза и атеросклеротических осложнений, позволяют по-новому взглянуть на проблему профилактики СД и сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с латентным фактором риска, к числу которых относится НТГ.



Список литературы

  1. Baron A, Neumann C. PROTECT Study Group. PROTECT interim results: a large multicenter study of patients with type II diabetes. Clin Ther 1997;19:282–95.
  2. Calle-Pascual A, Garcia-Honduvilla J, Martin-Alvarez PJ, et al. Influence of 16-week monotherapy with acarbose on cardiovascular risk factors in obese subjects with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a controlled, double-blind comparison study with placebo. Diabetes Metab 1996;22:201–2.
  3. Ceriello A, Taboga C, Tonutti L, et al. Postmeal congulation in diabetes mellitus: the effect oa acarbose. Diabetologia 1996;39:469–73.
  4. Сhiasson J-L, et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomized trial. Lancet 2002;359:2072–7.
  5. Сhiasson J-L, Joss RG, et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance. The STOP-NIDDM trial. JAMA 2003;290:486–90.
  6. Doyle NE, Egan JM. Glucagon-like peptide-1. Recent Prog Horm Rec 2001;56:377–99.
  7. Hanefeld M, Cagatay M, Petrowitsch T, et al. Acarbose reduces the risc for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies. Eur Heart J 2004;25:10–16
  8. Laube H. Acarbose. An update of its therapeutic use in diabetes treatment. Clin Drug Invest 2002;22:141–56.
  9. Lebowitz HE. a-Glucosidase inhibitors an agents in the treatment of diabetes. Diabet Rev 1998;6:132–45.
  10. Malaguarnera M, Giugno I, Ruello P, et al. Acarbose is an effective adjunct to dietary therapy in the treatment of hypertriglyceridemias. Br J Clin Pharmac 1999;48:605–09.
  11. Matthaei S, Stumvoll M, Kellerer M, Haring H. Pathophysiological treatment of insulin resistance. Endocrin Rev 2000;21:585.
  12. Maruhama Y, Sasaki M, et al. Wirksamkeit von acarbose auf hiperinsulinamie und hyperlipidamie bei ubergewicht. Kiso fo Rinsno 1995;20:172–80.
  13. Meneilly GS, Ryan EA, Radziuk J. Effect of acarbose on insulin sensitivity in elderly patients with diabetes. Diabetes Care 2000;23:1162–67.
  14. Multing D. Acarbose bei der behandlung von diabetikern mit gleichzeitiger leberzirrhose. Therapiewoche 1984;34:2566–72.
  15. Scheppach W, Fabian C, Ahrens F, et al. Effect of starch malabsorbtion on colonic function and metabolism in humans. Hastroenterology 1988;95:1549–55.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь