Клиническая Нефрология №3 / 2023
Двойное слепое рандомизированное исследование I фазы сравнительной фармакокинетики и безопасности биоаналога агалсидазы бета (Фабагал®) и оригинального препарата (Фабразим®) у здоровых добровольцев
1) Клиника им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
2) ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РФ, Рязань, Россия;
3) ООО «НПО Петровакс Фарм», Москва, Россия
Цель. Подтверждение биоэквивалентности биоаналога агалсидазы бета (ISU303, Фабагал®), разработанного корейского компанией ISU ABXIS CO., LTd, и оригинального препарата (Фабразим®), сравнение их переносимости и безопасности у здоровых добровольцев.
Материал и методы. В двойное слепое рандомизированное исследование I фазы с активным контролем в параллельных группах, проводившееся в одном центре, были включены 52 здоровых мужчины-добровольца в возрасте 18–45 лет, которые были распределены в две равные группы. Исследуемый (Фабагал®) и оригинальный (Фабразим®) препараты вводили однократно внутривенно в рекомендуемой дозе 1 мг/кг после премедикации ибупрофеном и дифенгидрамином. Количественное определение агалсидазы бета проводилось косвенно по оценке активности α-галактозидазы А спектрофлуориметрическим методом с помощью коммерческого набора AlPHA GAlAcTOSIdASe AcTIVITy ASSAy KIT производства AbcAm (США). Первичным критерием оценки биоэквивалентности была площадь под кривой «плазменная концентрация–время» от нулевой точки до бесконечности (AUC0-∞), вторичными – площадь под кривой «плазменная концентрация–время» от нулевой точки до времени T (AUC0-T) и максимальная плазменная концентрация (CmAx). Показатели изучали с помощью модели дисперсионного анализа ANOVA для параллельного дизайна.
Результаты. Средние показатели фармакокинетики агалсидазы бета при введении исследуемого препарата (Фабагал®) и препарата сравнения (Фабразим®) были сходными. Двусторонний 93,92% доверительный интервал (ДИ) для отношения средних геометрических значений AUC0-∞ агалсидазы бета после инфузии исследуемого препарата и препарата сравнения (104,99– 122,45%) находился в допустимых пределах 80,00–125,00%, установленных для исследований биоэквивалентности; 90% ДИ для отношения средних геометрических значений AUC0-T и CmAx составили 106,25–121,54 и 99,54–112,16% соответственно и тоже находились в пределах границ биоэквивалентности. Каких-либо побочных эффектов, отклонений от результатов физического обследования, ЭКГ, данных лабораторных методов зарегистрировано не было.
Заключение. Исследование подтвердило биоэквивалентность биоаналога агалсидазы бета (Фабагал®) и оригинального препарата (Фабразим®) при однократном внутривенном введении в рекомендуемой дозе 1 мг/кг и показало благоприятный профиль переносимости исследуемого препарата здоровыми добровольцами.
Болезнь Фабри (БФ) – это редкое наследственное заболевание, которое относится к лизосомным болезням накопления и обусловлено мутациями гена GLA, расположенного на Х-хромосоме и кодирующего синтез лизосомного фермента α-галактозидазы А [1]. Снижение или полное отсутствие активности этого фермента приводит к накоплению гликосфинголипидов в клетках различных органов и тканей, в т.ч. почек, сердца, центральной и периферической нервных систем, что приводит к нарушению их функции и развитию жизнеугрожающих осложнений, таких как диализ-зависимая хроническая почечная недостаточность, нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность и инсульт [2]. При классическом варианте БФ первые симптомы (невропатическая болезнь, ангиокератомы, сниженное потоотделение) появляются в детском возрасте, а в возрасте 20–40 лет развивается поражение внутренних органов, которое постепенно прогрессирует и может приводить к инвалидизации или смерти в трудоспособном возрасте [3]. Выделяют также поздний, или атипичный, вариант заболевания, который характеризуется отсутствием ранних симптомов, поздним началом, обычно в возрасте 40–50 лет, и изолированным или преимущественным поражением одного органа, например сердца или почек [4].
Основа лечения БФ – применение рекомбинантных препаратов a-галактозидазы А (агалсидаза альфа и агалсидаза бета), которые вводят внутривенно каждые 2 недели. В соответствии с клиническими рекомендациями, одобренными Минздравом Российской Федерации (РФ) в 2019 г., лицам мужского пола с классическим вариантом БФ ферментозаместительную терапию (ФЗТ) целесообразно начинать сразу после установления диагноза БФ, в то время как женщинам ее назначают только при наличии невропатической боли или признаков поражения почек, сердца или головного мозга, т.е., как правило, в старшем возрасте [5]. Это связано с особенностями течения Х-сцепленного наследственного заболевания у женщин, у которых мутантный ген находится в гетерозиготном положении (а не в гемизиготном как у мужчин), а поражение внутренних органов развивается позднее и в целом прогрессирует медленнее, чем у мужчин [3]. Тем не менее женский пол не исключает возможности тяжелого течения БФ. В российской популяции поражение почек, сердца и/или головного мозга было выявлено у 83% из 72 взрослых пациенток с БФ, а по крайней мере один неблагоприятный исход заболевания в возрасте от 19 до 70 лет (медиана – 44 года) зарегистрировали в 25% случаев [6].
В РФ зарегистрированы оригинальные рекомбинантные препараты a-галактозидазы А – агалсидаза альфа (Реплагал®) и агалсидаза бета (Фабразим®), которые назначают в дозах 0,2 и 1,0 мг/кг соответственно. В 2014 г. в Республике Корея на основании серии доклинических и клинических исследований был одобрен для клинического применения биоаналог агалсидазы бета – ISU303, разработанный корейской компанией ISU ABXIS Co., Ltd. (торговое наименование – Фабагал®). Биоэквивалентность препарата ISU303 и оригинальной агалсидазы бета была установлена в клиническом исследовании I фазы у 18 здоровых добровольцев [7]. Компания ООО «НПО Петровакс Фарм» получила права на проведение клинических исследований препарата ISU303, его регистрацию и вывод на рынок на территории Евразийского Экономического Союза (ЕАЭС).
Целью двойного слепого рандомизированного исследования I фазы, проведенного в рамках регистрации препарата ISU303 на территории ЕАЭС, было сравнение фармакокинетики, переносимости и безопасности биоаналога агалсидазы бета (Фабагал®) и оригинального препарата (Фабразим®) после однократного введения здоровым добровольцам.
Материал и методы
Двойное слепое рандомизированное исследование I фазы с активным контролем в параллельных группах было проведено в одном исследовательском центре в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, правилами надлежащей клинической практики Международного совета по гармонизации (ICH GCP) и Евразийской экономической комиссии и национальными регуляторными требованиями. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Исследовательского центра и Советом по этике при Минздраве РФ. Все добровольцы подписали информированное согласие на участие в исследовании. Спонсор исследования (ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия) предоставил исследуемый препарат и препарат сравнения, но не принимал непосредственного участия в проведении исследования и статистическом анализе полученных данных.
Исследуемый препарат – Фабагал® (ISU303, агалсидаза бета, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 35 мг, ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия/ISU ABXIS Co., Ltd., Республика Корея); препарат сравнения – Фабразим® (агалсидаза бета, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 35 мг, Джензайм Европа Б.В., Нидерланды).
В исследование включили здоровых добровольцев мужского пола в возрасте 18–45 лет, соответствовавших критериям отбора. Критерии включения: подписанное информированное согласие, инд...
