Эффективность дабрафениба и траметиниба в лечении диссеминированной меланомы кожи с мутацией BRAF

Диссеминированная меланома кожи – злокачественное новообразование, имеющее высокие показатели смертности во всем мире. Эффективность химиотерапии остается низкой. Открытие BRAF мутации и последующее использование BRAF ингибиторов позволило существенно улучшить результаты лечения пациентов с диссеминированной меланомой кожи. Применение комбинации BRAF ингибиторов в сочетании с МЕК ингибиторами показало эффективность выше, чем монотерапия.

В Российской Федерации за период с 2007 по 2012 г. заболеваемость меланомой кожи среди мужчин выросла на 8,6% и занимает третье место по темпу прироста заболеваемости среди всех злокачественных новообразований. Смертность за 5 лет среди мужчин выросла на 5,6% – это третье место по темпу увеличения смертности [1]; 69% случаев смерти от злокачественных новообразований кожи приходятся на меланому [2]. На фоне стандартного химиотерапевтического лечения медиана общей выживаемости при диссеминированной меланоме кожи составляет лишь 6–9 месяцев, а трехлетняя выживаемость не превышает 10–15% [3].

На протяжении многих лет диссеминированная меланома оставалась резистентной ко многим видам системной терапии. Объективный эффект химиотерапии на основе дакарбазина или темозоломида не превышал 1–20% [4]. Использование высоких доз интерферона или интерлейкина-2 определенной категорией больных увеличивало медиану выживаемости до прогрессирования и эффективность лечения [4]. Однако данные мета-анализа 18 исследований не показали увеличения общей выживаемости по сравнению с химиотерапией [5].

Достижения молекулярной биологии в области полиногеномного секвенирования и молекулярного профилирования позволили оценивать мутационную нагрузку тех или иных опухолей. Было показано, что меланома обладает наибольшей мутационной нагрузкой [6]. Мутации, связанные с сигнальным путем MAP, отвечают за метаболизм, транскрипцию генов, пролиферацию и апоптоз опухолевой клетки. Центральное место в сигнальном пути занимает мутация BRAF, которая присутствует в 50–70% меланом. До 90% всех мутаций BRAF V600E обнаруживаются у молодых пациентов [7]. Данная мутация ведет к активации протеинкиназ и как следствие – приводит к неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток. Большинство мутаций происходит в 15-й экзоне, в кодоне 600 (BRAF V600), среди них наиболее часто – 75% случаев) встречается мутация BRAF V600E, менее часто – BRAFV600К (в 10–30% случаев), остальные мутации встречаются редко – около 1% случаев [8].

В 2011 г. FDA (Food and Drug Administration) был зарегистрирован первый BRAF-ингибитор для лечения диссеминированной, или нерезектабельной, меланомы кожи (III и IV стадий), имеющей мутацию BRAFV600E – вемурафениб, в 2013 г. был зарегистрирован второй ингибитор BRAFV600E – дабрафениб. В 2014 г. была зарегистрирована комбинация BRAF-ингибитора дабрафениба в сочетании с MEK-ингибитором траметинибом, которая показала значительные преимущества перед монотерапией.

В 2010 г. были представлены результаты I фазы исследования препарата дабрафениба – BREAK-1. В исследование были включены 156 пациентов с диссеминированной меланомой кожи. Большинство из них (131 пациент) имели мутацию BRAFV600E, остальные – BRAFV600K, BRAFK601E, BRAFV600_K601E, BRAFwt. Рекомендуемая доза препарата для фазы II составила 150 мг 2 раза в сутки [9].

На основании результатов I фазы было инициировано исследование II фазы дабрафениба в монотерапии BREAK-2. В исследование были включены 92 пациента с мутацией BRAF (76 BRAFV600E, 16 BRAFV600K). Пациенты ранее не получали терапию MAPK-нгибиторами и не имели метастазов в головной мозг. Побочные эффекты были такие же, как и в исследовании BREAK-1. Наиболее часто отмечались артралгия, кожная токсичность, гипертермия и слабость. В связи с развившимися осложнениями 22% пациентов потребовалась редукция дозы. Эффективность лечения пациентов с мутацией BRAFV600E составила 52%, а пациентов с мутацией BRAFV600K оказалась значительно ниже – только 13%. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе пациентов с мутацией BRAFV600E составила 6,3 месяца и только 4,5 месяца в группе пациентов с мутацией BRAFV600K. Медиана общей выживаемости – 13,1 и 12,9 месяца соответственно. Полученные результаты значительно превосходили эффективность стандартной химиотерапии. При дополнительном анализе было показано, что пациенты с распространенностью болезни М1a/b имели более высокую эффективность лечения и лучшее время до прогрессирования по сравнению с пациентами с М1c [10].

Прогностически важным показателем является уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ). В обеих группах высокий уровень ЛДГ сопровождался меньшей эффективностью лечения, медианой выживаемости без прогрессирования и общей выживаемостью.

На основании данных I и II фаз исследований было инициировано одно из ключевых исследований III фазы BREAK-3 по сравнению эффективности дабрафениба с дакарбазином (NCT01227889) [12]. В исследование включались пациенты с меланомой IIIC/IV стадий, ранее не получавшие терапию по поводу диссеминированной меланомы (за исключением интерлейкина-2), имеющие функциональный статус по ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0–1. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1, обе группы были сопоставимыми по основным характеристикам. Первая группа (n=187) получала дабрафениб 150 мг дважды в сутки внутрь, вторая (n=63) – дакарбазин 1000 мг/м2 внутривенно каждые 3 недели. Пациенты, у которых было зарегистрировано прогрессирование заболевания на терапии дакар...

М.Е. Абрамов, О.О. Гордеева, Г.В. Вышинская