Эффективность дифференцированного подхода к терапии пациентов с синдромом поликистозных яичников c использованием инозитолов и комбинированных оральных контрацептивов в раннем репродуктивном возрасте

Цель. Оценка эффективности лечения девочек в возрасте 15–18 лет с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) с использованием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и инозитолов в зависимости от наличия избыточной массы тела и инсулинорезистентности. Материалы и методы. В исследование были включены 153 пациентки с СПКЯ от 15 до 18 лет включительно при наличии олиго-/аменореи, гиперандрогении и поликистозной морфологии яичников по данным ультразвукового исследования, а также 32 соматически здоровые девочки. На первом этапе проводили сравнительный анализ клинико-анамнестических данных пациенток с СПКЯ (n=153) с группой контроля (n=32). Выделены группы гормонального и негормонального ведения с учетом фенотипа СПКЯ, наличия избыточной массы тела и инсулинорезистентности, проведено сравнение результатов клинического обследования до назначения терапии и спустя 6 месяцев. Группы сравнивались между собой и с группой контроля, а результаты, полученные на фоне терапии, сравнивались с исходными значениями и с группой здоровых девочек. Результаты. В общей группе пациенток с СПКЯ до назначения терапии выявлено значимое повышение уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона (Т), андростендиона, антимюллерова гормона (АМГ) и индекса свободных андрогенов (ИСА) при низком уровне глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) (р<0,0001 для всех показателей), также были значимо выше уровни 17-ОН-прогестерона (17-ОНП), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) и кортизола (р<0,005). Фенотипы B и D отличаются от фенотипа А более высокими уровнями ЛГ, Т, андростендиона и ИСА (р<0,005 для всех показателей). На фоне лечения пациенток с фенотипом А комбинированными оральными контрацептивами через полгода выявлено значимое снижение ЛГ, Т, ИСА, ДГЭА-С, андростендиона (р<0,005 для всех показателей) и ультразвуковых объемов яичников (р<0,005), однако недостаточное для нормализации основных гормональных и ультразвуковых характеристик, что потребовало продолжения терапии. В группе пациенток с фенотипами B и D, получавших негормональное лечение инозитолами, у половины через 6 месяцев отмечен клинический эффект в виде восстановления самостоятельного менструального цикла и тенденции к нормализации основных гормональных показателей по уровням ЛГ, Т, ИСА, ГСПГ, не достигший статистической значимости и нормативных значений, чем обусловлено продолжение негормональной терапии. У 13,6% пациенток с СПКЯ не отмечено клинического эффекта негормональной терапии, что потребовало смены терапии. Заключение. Прием микродозированного КОК с дроспиреноном через 6 месяцев продемонстрировал свою клиническую эффективность в лечении пациенток с классическим фенотипом СПКЯ в подростковом возрасте, однако данная длительность приема не была достаточной для клинического эффекта. Терапию СПКЯ КОК в подростковом возрасте рекомендовано продолжать больше полугода, с обязательной оценкой гормональных показателей и гиперандрогении перед отменой препаратов. Клинический эффект также отмечен у пациенток с неклассическими фенотипами СПКЯ на фоне негормональной терапии средством на основе миоинозитола и D-хироинозитола в соотношении 5:1 в виде тенденции к нормализации гормональных и ультразвуковых показателей, не достигших нормативных значений, что требует продолжения терапии, однако 13% пациенток не среагировали на терапию, что потребовало ее смены.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) относится к одной из наиболее распространенных эндокринопатий у женщин в репродуктивном возрасте с частотой встречаемости от 8 до 13% в зависимости от исследуемой популяции [1]. Согласно Роттердамским критериям, диагноз СПКЯ устанавливается при сочетании двух из трех признаков: олиго-/аменореи, гиперандрогении (клинической и/или биохимической), поликистозной морфологии яичников по ультразвуковым данным [2]. Однако, согласно Международному руководству по диагностике и лечению СПКЯ от 2018 г., определение поликистозной морфологии яичников по ультразвуковым данным не имеет диагностической ценности для пациенток с гинекологическим возрастом менее 8 лет включительно, при этом остается актуальным для определения точного фенотипа СПКЯ. Диагноз рекомендовано устанавливать при наличии подтвержденной клинической и/или биохимической гиперандрогении и нерегулярном менструальном цикле [1]. У подростков обнаруживают фенотипические комплексы СПКЯ, аналогичные для взрослых женщин: классический фенотип А определяется при сочетании трех симптомов: гиперандрогении, олиго-/ановуляции и поликистозной морфологии яичников, фенотип В – при наличии гиперандрогении и олиго-/ановуляции (ГА+АНО); фенотип С – при наличии гиперандрогении и поликистозных яичников по данным УЗИ (ГА+ПКЯ); фенотип D (СПКЯ без гиперандрогении) представлен сочетанием олиго-/ановуляции и поликистозных яичников (АНО+ПКЯ) [3].

Лечение СПКЯ зависит от степени выраженности клинических проявлений и от желания наступления беременности. Прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) демонстрирует свою эффективность в уменьшении выраженности гирсутизма, а также кожных проявлений, ассоциированных с гиперандрогенией (акне) [4]. Таким образом, широкая палитра монофазных КОК, низко- и микродозированных, применяется с целью коррекции гиперандрогении и нормализации менструального цикла у пациенток с СПКЯ.

Известно, что КОК, содержащие этинилэстра­диол (ЭЭ) и прогестин, снижают избыток андрогенов и, как следствие, уменьшают рост волос в андрогензависимых зонах, нетипичных для женщин. ЭЭ снижает продукцию андрогенов яичниками, повышает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и, как следствие, снижает уровень свободного тестостерона (Т) [5–7]. Повышение уровня ГСПГ наблюдается уже через 3 месяца приема КОК, а через 6 месяцев наблюдается снижение выраженности гирсутизма. Дроспиренон (ДРСП) относят к прогестинам IV поколения с антиандрогенными свойствами. Данный прогестин – синтетическое производное спиронолактона, который обладает антиандрогенным и антиальдостероновым действиями. Исследования демонстрируют увеличение уровня ГСПГ, снижение концентрации тестостерона и выраженности гирсутизма, оцениваемое по шкале Ферримана–Голлвея, среди женщин, которые используют комбинированные таблетки, содержащие 30 мкг ЭЭ в сочетании с 30 мкг ДРСП в течение 6–12 месяцев [7].

Предполагается, что побочные эффекты КОК, такие как влияние на липидный профиль, повышенный риск тромбозов, зависят от сочетания дозы эстрогена и от типа гестагена. В связи с этим была создана новая комбинация КОК (сочетание 20 мкг ЭЭ и 30 мкг ДРСП, при режиме приема 24 активные таблетки + 4 таблетки плацебо) [6]. Более продолжительный прием ДРСП способствует улучшению гормонального фона и снижает частоту побочных эффектов, связанных со стандартным приемом с перерывом в 7 дней. К таким побочным эффектам относят перепады настроения, ассоциированные с периодом менструаций, головные боли, дисменорею и т.д. Помимо этого, влиянием ДРСП на задержку натрия и воды в организме объясняется снижение частоты таких побочных эффектов, как болезненность молочных желез, отечность, предменструальный синдром. Продленное действие контрацептива способствует не только улучшению гормонального фона и снижению частоты побочных эффектов, но также усиливает лечебный антиандрогенный эффект [8].

Наличие побочных эффектов применяемых гормональных препаратов обуславливает необходимость поиска и разработки новых средств терапии с меньшей частотой побочных эффектов при сопоставимой эффективности. Все больше данных свидетельствует о том, что средства на основе L-карнитина, α-липоевой кислоты (АЛК), инозитолов могут быть эффективны в лечении метаболических нарушений пациенток с СПКЯ и иметь патогенетическое действие при определенных фенотипах заболевания в раннем репродуктивном возрасте.

АЛК является эндогенным соединением, продуцируемым митохондриями. Предполагается, что АЛК оказывает инсулиноподобный эффект и влияет на транспорт глюкозы через ряд прямых и непрямых механизмов. АЛК может непосредственно связываться с бета-субъединицей рецептора инсулина и стимулировать ее. Кроме того, АЛК способствует экспрессии IRS-1 (insulin responsive substrate-1), что усиливает передачу сигналов с рецептора инсулина на PI3K/Akt-сигнальный путь, который способствует перемещению и слиянию везикул, которые содержат транспортер глюкозы GLUT4, с цитоплазматической мембраной [9]. Непрямой ...

Хащенко Е.П., Наджарян А.Г., Уварова Е.В.