Эффективность и безопасность цефиксима и амоксициллина/клавуланата при лечении бессимптомной бактериурии у беременных: многоцентровое рандомизированное проспективное исследование

01.10.2013
413

ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия», ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия», ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет»

Целью исследования было изучение эффективности и безопасности цефиксима и амоксициллина/клавуланата при лечении бессимптомной бактериурии у беременных. Выполнено проспективное многоцентровое рандомизированное исследование, в которое включили 112 беременных женщин с бессимптомной бактериурией. В 1-ю группу (цефиксим [супракс солютаб®] по 400 мг 1 раз в сутки
7 дней) были рандомизированы 58 женщин, 54 женщины были включены во 2-ю группу (амоксициллин/клавуланат [амоксиклав®] по 625 мг 3 раза в сутки 7 дней). Средний возраст пациенток 1-й группы составил 25,2±6,6; 2-й – 26,6±5,8 года. После включения в исследование на визитах 2 (день 10±1) и 3 (день 35±2) выполнили физикальное обследование, оценку жалоб, сбор сведений о нежелательных реакциях и бактериологический анализ мочи. Была выявлена сопоставимая эффективность цефиксима и амоксициллина/клавуланата при лечении бессимптомной бактериурии у беременных. Эрадикация возбудителя и стойкий бактериологический ответ отмечены соответственно у 94,8 и 92,7% женщин, получавших цефиксим, и у 98,2 и 92,5% женщин, получавших амоксициллин/клавуланат (p>0,05). При этом прием амоксициллина/клавуланата по сравнению с цефиксимом достоверно чаще (13 и 1,7% соответственно; p=0,02) сопровождался развитием нежелательных реакций. Семидневные курсы цефиксима в дозе 400 мг 1 раз в сутки и амоксициллина/клавуланата в дозе 625 мг 3 раза в сутки являются высокоэффективными режимами терапии бессимптомной бактериурии у беременных в России. Прием амоксициллина/клавуланата достоверно чаще сопровождается развитием нежелательных реакций по сравнению с цефиксимом.

Введение. Под бессимптомной бактериурией (ББ) понимают выделение одного и того же вида микроорганизма в титре ≥105 КОЕ/мл в двух последовательных образцах мочи у лиц, не имеющих симптомов инфекции мочевыводящих путей (ИМП) [1]. Бессимптомная бактериурия широко распространена в популяции, ее частота зависит от возраста, пола, наличия аномалий органов мочевого тракта и ряда других факторов [2]. Так, у здоровых женщин частота ББ значительно варьируется в зависимости от возраста: от 1% в 5–14 лет до 20% у женщин старше 80 лет [2]. На сегодняшний день доказано, что ББ в большинстве случаев не требует лечения; исключение составляют беременные и пациенты, которым планируется проведение оперативного вмешательства на органах мочевой системы [1].

Показатель распространенности ББ среди беременных колеблется в широких пределах – от 2,5 до 26,0% [3–5]. Необходимо отметить, что, несмотря на отсутствие какой-либо клинической симптоматики, ББ является одним из основных факторов риска возникновения ИМП у беременных [4]. Было показано, что на ранних сроках беременности ББ в 20–30 раз повышает риск развития пиелонефрита [1, 6]. Наряду с этим ББ сопровождается рядом серьезных акушерских осложнений, таких как преждевременные роды, рождение детей с низкой массой тела и инфекционные осложнения у родильницы [7]. Проведение адекватной противомикробной терапии позволяет уменьшить риск развития пиелонефрита у беременных с ББ с 20–35 до 1–4% [8]. Также в ряде клинических исследований и мета-анализов доказано, что назначение противомикробных препаратов беременным с ББ позволяет добиваться снижения риска рождения детей с низкой массой тела и преждевременных родов [9, 10]. Однако, несмотря на всю важность проблемы, число рандомизированных исследований, в которых бы изучалась эффективность и безопасность различных противомикробных препаратов при лечении ББ у беременных, ограничено [11].

Целью настоящей работы было сравнить эффективность и безопасность 7-дневных курсов цефиксима и амоксициллина/клавуланата при лечении ББ у беременных.

Материалы и методы. В 2009–2011 гг. на базе трех центров (женские консультации при ОГБУЗ КБ № 1 Смоленска, Курском государственном медицинском университете и Кировской государственной медицинской академии) было проведено многоцентровое проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности 7-дневных курсов цефиксима (супракс солютаб®, «АстелласФармаЮроп Б.В.») и амоксициллина/клавуланата (амоксиклав®, «Сандоз/Лек»). В исследование включили беременных при наличии письменного информированного согласия, у которых в двух последовательных образцах мочи, собранных с интервалом 24 и более часов, был выделен один и тот же вид бактерий в титре ≥105 КОЕ/мл.

Критерии исключения из исследования: отсутствие критериев включения; наличие клинических симптомов ИМП; непереносимость цефалоспоринов или пенициллинов; установленные мочевые катетеры; прием антибактериальных средств или иммуномодуляторов; тяжелые сопутствующие заболевания: иммунодефицит, сахарный диабет, злокачественные опухоли, в том числе мочевой системы; почечная или печеночная недостаточность тяжелой степени. Также в исследование не включили пациенток, которые не могут точно придерживаться требований протокола. До начала исследования протокол, регистрационная карта, форма письменного информированного согласия получили одобрение Межрегионального независимого этического комитета.

В ходе исследования каждая пациентка была осмотрена врачом-акушером-гинекологом; были собраны анамнестические и демографические данные. Дизайн исследования предполагал проведение трех визитов. На визите 1 (при обращении) пациентка подписывала форму информированного согласия; проводились сбор средней порции свободно выпущенной мочи для бактериологического исследования, оценка критериев включения/исключения. Пациентки, соответствующие этим критериям, были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы. Рандомизацию проводили с помощью таблицы случайных чисел, которая была подготовлена с использованием List Randomizer (www.random.org) до начала исследования. Рандомизационные коды были предоставлены исследователям в непрозрачных пронумерованных конвертах до начала исследования, для рандомизации пациентки в 1-ю или 2-ю группу исследователь каждый раз вскрывал конверт с наименьшим номером. Пациентки 1-й группы получали цефиксим в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней, 2-й группы – амоксициллин/клавуланат в дозе 625 мг 3 раза в сутки 7 дней. На визите 2 (день 10±1) и визите 3 (день 35±2) проведено физикальное обследование пациенток, оценены жалобы, сведения о нежелательных реакциях, выполнен бактериологический анализ мочи.

Данные из индивидуальных регистрационных карт с помощью метода двойного ввода внены в компьютерную базу данных (MS ACCESS). После окончания исследования все полученные данные были просуммированы и проанализированы. Статистический анализ выполнен в системе статистического анализа SAS (программный пакет SAS Institute, США, версия 8.02 для Windows XP). Описание количественных признаков, соответствующих нормальному распределению, представлено в виде среднего значения±стандартное квадратическое отклонение.

Результаты. Всего были обследованы 1080 беременных женщин, ББ была выявлена у 128 (11,9%) женщин, из которых 112 соответствовали всем критериям включения в исследование. Из 112 женщин 58 были рандомизированы в 1-ю группу (терапия цефиксимом), 54 – во 2-ю (терапия амоксициллином/клавуланатом). Средний возраст пациенток 1-й группы составил 25,2±6,6, 2-й – 26,6±5,8 года. Все визиты исследования прошли 94,8% (55/58) пациенток 1-й группы и 98,2% (53/54) – 2-й.

Эрадикация возбудителя на визите 2 была констатирована у 55 (94,8%) пациенток 1-й группы и у 53 (98,2%) – 2-й (p=0,35, метод сравнения выборок χ2); на визите 3 – у 51 (92,7%) и 49 (92,5%) пациенток соответственно (p=0,96, метод сравнения выборок χ2).

В ходе исследования были выявлены статистически значимые различия в общей частоте нежелательных реакций (табл. 1). Следует отметить, что в обеих группах нежелательные реакции не носили тяжелого характера, не требовали отмены препаратов и назначения дополнительной лекарственной терапии.

Обсуждение. В настоящее время ББ у беременных представляет важную медико-социальную проблему в связи с ее широкой распространенностью и значимыми последствиями как для самой беременной, так и для новорожденного [1].

Данные о частоте ББ у беременных значительно варьируются. Так, наибольшая частота ББ у беременных была выявлена в исследованиях, проведенных в Бразилии (12,3%) [12], Нигерии (10,7%) [13], Турции (8,5%) [14] и США (6,8%) [15], а наименьшая – в Таиланде (5,1%) [16], Новой Зеландии (4,7%) [17], Канаде (4,7%) [18] и Испании (4,1%) [11].

В нашем исследовании указанный показатель составил 11,9%, что сопоставимо с результатами, полученными в Бразилии и Нигерии.

На сегодняшний день установлено, что беременность является значимым фактором риска развития ББ. По данным зарубежных исследователей, в популяции здоровых молодых небеременных женщин частота ББ значительно меньше и колеблется в пределах 1–5% [19]. По результатам исследования, проведенного нами в 2011 г. в Смоленске с участием 100 молодых небеременных женщин (средний возраст – 20,4±0,2 года), частота ББ оказалась достоверно ниже, чем в популяции беременных (3 против 11,9%, p=0,007), что согласуется с результатами зарубежных исследований.

При выявлении ББ у беременных рекомендовано проведение противомикробной терапии, при этом следует отметить, что к этим препаратам предъявляется ряд требований: высокая природная активность в отношении потенциальных возбудителей ББ; низкий уровень популяционной антибиотикорезистентности уропатогенов; способность создавать высокие концентрации в моче и органах мочевой системы; безопасность для плода; благоприятный профиль безопасности, хорошая переносимость и возможность приема внутрь.

На сегодняшний день в полной мере всем перечисленным требованиям отвечают ингибиторозащищенные аминопенициллины, пероральные цефалоспорины III поколения [19].

К сожалению, на данный момент проведено недостаточно клинических исследований эффективности и безопасности противомикробных препаратов при лечении ББ у беременных. Так, в отечественной и зарубежной литературе опубликованы результаты единичных рандомизированных контролируемых исследований эффективности и безопасности амоксициллина/клавуланата, фосфомицина, нитрофурантоина, пероральных цефалоспоринов II поколения и сульфаниламидов при лечении ББ у данной категории пациентов [11, 20] (табл. 2).

В нашем исследовании высокую эффективность продемонстрировали оба режима терапии. Частота эрадикации уропатогенов составила 94,8% для цефиксима и 98,2% для амоксициллина/клавуланата в отсутствие статистически достоверных различий. В подобном исследовании испанских ученых эффективность аналогичного курса амоксициллина/клавуланат была несколько ниже – 80,4% [11]. В доступной литературе не опубликовано исследований цефиксима при ББ у беременных, однако накоплен определенный опыт, позволяющий подтвердить высокую эффективность пероральных цефалоспоринов II поколения при лечении данной инфекции. Так, в исследовании [22] показано, что 5-дневный курс цефуроксимаксетила в дозе 250 мг 2 раза в сутки обеспечивал эрадикацию уропатогенов в 95% случаев. Таким образом, полученные в нашем исследовании данные о высокой эффективности цефалоспоринов III поколения при ББ у беременных согласуются с существующими оценками пероральных цефалоспоринов при данном виде инфекции.

Вероятно, высокая эффективность цефиксима и амоксициллина/клавуланата, выявленная в нашем исследовании, помимо хороших фармакокинетических параметров обоих препаратов во многом обусловлена их высокой активностью in vitro в отношении основного возбудителя ИМП – уропатогенной E. coli. По данным эпидемиологического исследования, проведенного в ряде регионов России, не было выделено устойчивых к цефиксиму штаммов E. coli, полученных от амбулаторных пациенток с неосложненными ИМП [25]. Наряду с этим уровень устойчивости уропатогенной E. coli к амоксициллину/клавуланату в России несколько выше, чем к цефиксиму, и составляет 4,9% [26].

При сопоставимой эффективности исследуемые препараты значительно различались по частоте развития нежелательных реакций. Так, удалось установить, что прием амоксициллина/клавуланата сопровождался достоверно более высокой частотой развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и диарея), чем цефиксим (1,7 против 13%, p=0,02), что согласуется с результатами исследования, выполненного испанскими учеными [11]. В ходе него установлено, что назначение амоксициллина/клавуланата в дозе 625 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней беременным с ББ в 19,6% наблюдений сопровождалось развитием нежелательных реакций, при этом наиболее часто они отмечались со стороны ЖКТ – диарея, тошнота и рвота.

Выводы

  1. Распространенность ББ у беременных в ряде регионов России составляет 11,9%.
  2. Семидневные курсы цефиксима в дозе 400 мг 1 раз в сутки и амоксициллина/клавуланата в дозе 625 мг 3 раза в сутки являются высокоэффективными режимами терапии ББ у беременных в России.
  3. Прием амоксициллина/клавуланата беременными с ББ достоверно чаще сопровождается развитием нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Список литературы

  1. Nicolle L.E. et al. Infectious Diseases Society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults. Clin. Infect. Dis. 2005;40(5):643–654.
  2. Nicolle L.E. Asymptomatic bacteriuria: when to screen and when to treat. Infect. Dis. Clin. North Am. 2003;17(2):367–394.
  3. Sheiner E., Mazor-Drey E., Levy A. Asymptomatic bacteriuria during pregnancy. J Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2009;22(5): 423–427.
  4. Quiroga-Feuchter G. et al. Asymptomatic bacteriuria among pregnant women. An underestimated threat. Rev. Med. Inst. Mex. Seguro Soc. 2007;45(2):169–172.
  5. Mignini L. et al. Accuracy of diagnostic tests to detect asymptomatic bacteriuria during pregnancy. Obstet. Gynecol. 2009;113(2 Pt 1): 346–352.
  6. Brumfitt W. The effects of bacteriuria in pregnancy on maternal and fetal health. Kidney Int. 1975;4(Suppl.):S113–119.
  7. Imade P.E. et al. Asymptomatic bacteriuria among pregnant women. N. Am. J Med. Sci. 2(6):263–266.
  8. Smaill F. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev. 2001(2): p. CD000490.
  9. Mittendorf R., Williams M.A., Kass E.H. Prevention of preterm delivery and low birth weight associated with asymptomatic bacteriuria. Clin. Infect. Dis. 1992;14(4):927–932.
  10. Keren R., Chan E. A meta-analysis of randomized, controlled trials comparing short- and long-course antibiotic therapy for urinary tract infections in children. Pediatrics. 2002;109(5):E70-0.
  11. Estebanez A. et al. Fosfomycin in a single dose versus a 7-day course of amoxicillin-clavulanate for the treatment of asymptomatic bacteriuria during pregnancy. Eur. J Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2009;28(12):1457–1464.
  12. Darze O.I., Barroso U., Lordelo M. Clinical predictors of asymptomatic bacteriuria during pregnancy. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2011;33(8):196–200.
  13. Awonuga D.O. et al. Asymptomatic bacteriuria in pregnancy: evaluation of reagent strips in comparison to microbiological culture. Afr. J Med. Med. Sci. 2011;40(4):377–383.
  14. Celen S. et al. Asymptomatic bacteriuria and antibacterial susceptibility patterns in an obstetric population. ISRN Obstet. Gynecol. 2011;2011: 721872.
  15. McNair R.D., et al. Evaluation of the centrifuged and Gram-stained smear, urinalysis, and reagent strip testing to detect asymptomatic bacteriuria in obstetric patients. Am. J Obstet. Gynecol. 2000;182(5):1076–1079.
  16. Lumbiganon P. et al. One-day compared with 7-day nitrofurantoin for asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 2009;113(2 Pt 1):339–345.
  17. Reddy J., Campbell A. Bacteriuria in pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1985;25(3):176–178.
  18. McIsaac W. et al. Screening for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. J Obstet. Gynaecol. Can. 2005;27(1):20–24.
  19. Colgan R. et al. Asymptomatic bacteriuria in adults. Am. Fam. Physician. 2006;74(6):985–990.
  20. Stamatiou K. et al. Study on the efficacy of cefaclor for the treatment of asymptomatic bacteriuria and lower urinary tract infections in pregnant women with a history of hypersensitivity to penicillin. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2007;34(2):85–87.
  21. Robertson J.G., Livingstone J.R., Isdale M.H. The managment and complications of asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Report of a study on 8,275 patients. J Obstet. Gynaecol. Br. Commonw. 1968;75(1):59–65.
  22. Bayrak O. et al. Is single-dose fosfomycin trometamol a good alternative for asymptomatic bacteriuria in the second trimesterof pregnancy? Int. Urogynecol. J Pelvic. Floor. Dysfunct. 2007;18(5):525–529.
  23. Bint A. et al. A comparative trial of pivmecillinam and ampicillin in bacteriuria of pregnancy. Infection. 1979;7(6):290–293.
  24. Campbell-Brown M. et al. Is screening for bacteriuria in pregnancy worth while? Br. Med. J (Clin Res Ed). 1987;294(6587):1579–1582.
  25. Rafal'skii V.V., Divgan E.V., Derevitskii A.V. Cefixim: clinical pharmacology and role in therapy of urogenital infections. Urologiia. 2011(2):63–66.
  26. Naber K.G. et al. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): implications for empiric therapy. Eur. Urol. 2008;54(5):1164–1175.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: В. В. Рафальский – д-р мед. наук, проф., дир. научно-исследовательского центра СГМА; e-mail: v.rafalskiy@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь