Эффективность и безопасность эртуглифлозина: результаты дополнительного исследования VERTIS CV у пациентов, получающих стабильную дозу инсулина

Обоснование. Прогрессирующее течение сахарного диабета 2 типа (СД2) часто приводит к необходимости назначения комбинированной терапии пероральными сахароснижающими препаратами, в конечном итоге для поддержания уровня глюкозы может потребоваться инсулин в качестве монотерапии или в сочетании с другими сахароснижающими средствами Цель исследования: представить результаты дополнительного исследования VERTIS CV. Методы. VERTIS CV - рандомизированное двойное слепое в параллельных группах плацебо-контролируемое исследование сердечно-сосудистых исходов для эртуглифлозина. Пациентам случайным образом назначали плацебо и эртуглифлозин в дозе 5 или 15 мг/сут. В дополнительное исследование включались пациенты, получавшие стабильную дозу инсулина >20 ЕД/сут. Из 8246 пациентов, рандомизированных в VERTIS CV, 1065 были включены в дополнительное исследование (68,2% мужчин, средний возраст - 64,8±7,8 года; продолжительность СД2: 16,7±9,0 лет; гликозилированный гемоглобин (HbA1c): 8,4±1,0%). Главной конечной точкой было изменение HbA1c от исходного уровня за 18 недель. Вторичными конечными точками были изменения уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН), массы тела (МТ), доли пациентов с HbA1<7%, систолического артериального давление (САД), диастолического артериального давления (ДАД) и дозы инсулина. Результаты. На 18-й неделе среднее изменение по сравнению с исходным уровнем HbA 1c при приеме 5 и 15 мг эртуглифлозина по сравнению с плацебо (95% ДИ) составило -0,58% (-0,71--0,44) и -0,65% (-0,78--0,51) соответственно (р<0,001 для обоих). Эртуглифлозин значительно снижал ГПН, МТ и САД. У женщин частота генитальных грибковых инфекций была выше при применении эртуглифлозина (3,5%) по сравнению с плацебо (0,0%). Частота симптоматической гипогликемии была одинаковой в группах лечения. Заключение. Добавление эртуглифлозина к инсулину улучшило гликемический контроль, МТ и САД по сравнению с плацебо через 18 недель у пациентов с СД2 и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Введение

Прогрессирующее течение сахарного диабета 2 типа (СД2) часто приводит к необходимости назначения комбинированной терапии пероральными сахароснижающими препаратами [2], и в конечном итоге для поддержания уровня глюкозы может потребоваться инсулин в качестве монотерапии или в сочетании с другими сахароснижающими средствами [3].

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2) служат хорошим дополнением к монотерапии метформином или комбинации инсулина с метформином для лечения пациентов с СД2. В отличие от инсулина ингибиторы SGLT2 не вызывают гипогликемии при применении в качестве монотерапии или при совместном применении с другими сахароснижающими препаратами [4]. Кроме этого лечение ингибиторами SGLT2 также связано с умеренным снижением массы тела (МТ) и артериального давления (АД) [5].

Для пациентов с продолжительным течением диабета и высоким риском повреждения органов-мишеней при сердечно-сосудистых заболеваниях и хронической болезни почек (ХБП) большое значение ингибиторов SGLT2 [6, 7] связано со снижением риска сердечно-сосудистых событий, включая госпитализацию по поводу сердечной недостаточности и сохранения функции почек [8—14].

Эффекты ингибитора SGLT2 эртуглифлозина на кардиоренальные исходы у пациентов с СД2 и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АСССЗ) были оценены в исследовании VERTIS CV [14-16]. В VERTIS CV около 50% пациентов принимали инсулин на исходном уровне. В других исследованиях с ингибиторами SGLT2 и оценкой сердечно-сосудистых исходов от 40 до 50% пациентов исходно получали инсулин [8-10, 14]. Эти проценты предполагают, что значительному числу пациентов с СД2 с высоким риском развития АСССЗ и/или ХБП и тем, кто использует инсулин в реальных клинических условиях, может потребоваться дополнительный гликемический контроль.

Исследования показали, что около двух третей пациентов с СД2, получавших базальный инсулин, терпели неудачу в достижении оптимального гликемического контроля через 12 месяцев лечения [17-19], что предполагает потребность в дополнительных терапевтических стратегиях.

Основной целью исследования было определить влияние эртуглифлозина по сравнению с плацебо на уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и оценить безопасность и переносимость эртуглифлозина. Вторичные цели заключались в оценке влияния эртуглифлозина на гликемию плазмы натощак (ГПН), массу тела, долю пациентов с HbA1c<7% (53 ммоль/ моль), систолическое АД (САД), диастолическое АД (ДАД) и дозу инсулина. Оценки кардиоренальных конечных точек, требующие большей продолжительности наблюдения, не служили целью дополнительного исследования и о них сообщалось ранее [14].

Методы

Исследование VERTIS CV было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым с параллельными группами, ориентированным на основные сердечно-сосудистые исходы [14, 20]. В исследование VERTIS CV были включены пациенты в возрасте >40 лет с СД2, уровнем HbA1c 7,0-10,5% (53-91 ммоль/моль), которые имели установленный диагноз АСССЗ с вовлечением коронарной, цереброваскулярной и/или периферической артериальной системы. Конкретные критерии включения и исключения, а также общий дизайн исследования VERTIS CV были опубликованы ранее [20].

В 18-недельном дополнительном исследовании ВЕРТИС CV оценивали гликемический контроль, кардиометаболическую эффективность и безопасность эртуглифлозина, добавленного к терапии инсулином, у пациентов с СД2 и АСССЗ, получавших инсулин в дозе >20 ЕД/сут в комбинации с или без метформина в дозе >1500 мг/ сут. Никакие другие сахароснижающие препараты не были включены. Протокол требовал, чтобы пациенты получали стабильную дозу инсулина в течение >8 недель до скрининга и поддержание той же дозы в течение 18-недельного периода дополнительного исследования, что позволило бы оценить гликемические эффекты эртуглифлозина. Общая суточная доза вариации инсулина ±10% в течение 8 недель до скринингового визита или в течение периода между скрининговым визитом и рандомизацией была разрешена и соответствовала критерию стабильной инсулинотерапии. Пациенты, использовавшие только прандиальный инсулин, были исключены. В течение 18 недель субисследования изменения фоновой сахароснижающей терапии не допускались, за исключением случаев, когда пациенты достигали предварительно определенных гликемических порогов лечения или испытывали клинически значимую гипогликемию.

Оценка эффективности проводилась на 0-й (исходный уровень), 6-й, 12-й и 18-й неделях. При каждом последующем посещении осуществлялся анализ лабораторных и антропометрических данных, собирались данные о достижении конечных точек и возникновении нежелательных явлений (НЯ) [1]. Заранее определенными НЯ, представляющими особый интерес (НЯ уровня 1), были генитальная микотическая инфекция (ГМИ) с гендерными различиями, инфекция мочевыводящих путей (ИМП), симптоматическая гипогликемия (событие с клиническими признаками, определенное исследователем как

М.С. Новикова, О.М. Котешкова, М.Б. Анциферов