Эффективность и безопасность этелкальцетида по сравнению с цинакальцетом для пациентов, получающих гемодиализ с вторичным гиперпаратиреозом. Результаты проспективного рандомизированного исследования

Цель исследования. Лечение вторичного гиперпаратиреоза – одна из главных задач в коррекции минеральных и костных нарушений у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Однако результаты терапии вторичного гиперпаратиреоза до сих пор остаются неудовлетворительными. Проведена оценка эффективности и безопасности этелкальцетида (в/в путь введения) по сравнению с цинакальцетом (прием внутрь). В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании оценивалось влияние 26-недельного лечения кальцимиметиками на показатели минерально-костных нарушений (МКН). Материал и методы. В исследуемую группу были включены 50 стабильных пациентов, получавших гемодиализ, с вторичным гиперпаратиреозом (ПТГ—300пг/мл) и уровнем скорректированного Са больше 2,2 ммоль/л, рандомизированных в соотношении 1:1 для лечения этилкальцитидом (n=25) или цинакальцетом (n=25) в течение 26 недель. У всех пациентов ежемесячно оценивались уровни P, Ca, интактного паратгормона (иПТГ), щелочной фосфатазы (ЩФ). Уровни FGF-23, протеина Клото и склеростина исследовались 1 раз в 3 месяца. Доза обоих препаратов корректировалась в соответствии с уровнем сывороточного иПТГ. Результаты. Терапия цинакальцетом и этелкальцетидом привела к значительному снижению уровня иПТГ в сыворотке крови – с 613,1±235,1 до 302,2± 205,1 пг/мл (р<0,01) и с 718,2± 272,3 до 320,1± 292,5 пг/мл (р<0,01), на 50,2 и 55,4%, соответственно к концу исследования. Отмечено достоверное снижение уровней скорректированного Са в обеих группах: в группе этелкальцетида с 2,25±0,12 до 2,06±0,18 (р<0,05), в группе цинакальцета с 2,23±0,12 до 2,04±0,21ммоль/л (р<0,05). Не было зарегистрировано существенного изменения в уровнях Р. Уровень ЩФ значимо снизился у всех исследуемых больных: в группе цинакальцета (со 178,7±116,8 до 78,9±34,1 ЕД/л; р<0,05 ) и в группе этелкальцетида (со 170,3±115,7 до 75,8±30,8 ЕД/л, р<0,05). Было отмечено значимое увеличение уровней белка Клото к концу исследования – с 17,9±5,0 до 57,1±9,3 (р<0,05) и с 17,6±3,7 до 91,6±16,2 пг/мл (р<0,05) соответственно в группе цинакальцета и этелкальцетида. Изменения FGF-23 и склеростина к 6-му месяцу достигли статистически значимых изменений только в группе этелкальцетида, уровень FGF-23 снизился c 42,7±12,2 до 23,0±12,3 пг/мл, уровень склеростина повысился с 1,59±0,31 до 2,20±0,33 нг/мл (р<0,05). Во время исследования 2 пациента в группе цинакальцета выбыли из-за симптомов диспепсии и 1 пациент в группе этелкальцетида выбыл из-за гипокальциемии. Заключение. Этелкальцетид и цинакальцет – эффективные препараты, снижающие уровень ПТГ. Лечение этилкальцитидом в отличие от цинакальцета сопровождалось значимым повышением уровня склеростина и снижением FGF-23, что может благотворно влиять на исходы и требует дальнейшего изучения.

Введение

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) – частое осложнение хронического заболевания почек (ХБП), которое встречается более чем у половины больных на диализе и имеет большое значение из-за его связи с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, переломов и смерти [1, 2]. Патогенез ВГПТ у лиц с ХБП сложен и включает различные факторы. Нарушения метаболизма, возникающие при ХБП, изменяют как ремоделирование, так и минерализацию кости и часто обнаруживаются на ранних стадиях почечной недостаточности – даже до появления биохимических признаков минерально-костных нарушений (МКН) при ХПБ (МКН-ХБП) [3–5]. Первым звеном в патофизиологическом механизме развития МКН-ХБП является развитие дефицита протеина Клото [6]. Низкая экспрессия белка Клото вызывает устойчивость к фактору роста фибробластов (FGF-23), что приводит к увеличению уровней FGF-23 [7]. Снижение уровня протеина Клото и повышение уровня FGF-23 сопровождаются повышением уровней паратироидного гормона (ПТГ), снижением уровня витамина D и нарушениями гомеостаза кальция и фосфора. Более того, метаболический ацидоз нарушает баланс между резорбцией и образованием кости. Повышенные уровни сывороточного FGF-23, склеростина, снижение экспрессии рецепторов витамина D, рецепторов FGF-23 (FGFR), кальций-чувствительных рецепторов, белка Клото в ткани паращитовидной железы способствуют увеличению синтеза и секреции ПТГ главными паращитовидными клетками [8].

Традиционно терапия ВГПТ долго базировалась на поддержании нормального уровня кальция (Ca) и фосфора (P), управления уровнями ПТГ с помощью фосфатсвязывающих средств, пищевых добавок витамина D и активного витамина D (активация рецепторов к витамину D) [8]. Однако эти меры имеют ограниченный эффект для значительной части пациентов и связаны с повышенным риском гиперкальциемии и гиперфосфатемии, в свою очередь связанных с эндотелиальной дисфункцией и кальцификацией сосудов, повышенной смертностью и сердечно-сосудистыми заболеваниями [8]. Кроме того, паратиреоидэктомия как альтернативный консервативному метод лечения не может выполняться повсеместно пациентам с тяжелыми коморбидными заболеваниями или быть отнесен к категории безопасного и идеального решения для всех случаев. Внедрение кальцимиметиков (цинакальцета) в нефрологическую помощь стало важным шагом в лечении ВГПТ [9]. Однако до сих пор нет убедительных доказательств того, какой конкретно класс препаратов: комбинация кальцимиметиков (для внутривенного введения или per os) и/или активаторов рецепторов к витамину D, может быть предпочтительнее для управления ВГПТ у пациентов, получающих заместительную почечную терапию, будь то ГД или перитонеальный диализ [10]. Последние рекомендации по лечению ХБП-МКН предполагают, что первоначальный выбор лекарственной терапии для ВГПТ должен основываться на потенциальных взаимодействиях с другими лекарствами, применяемыми одновременно, биохимическом профиле пациента (уровни Са и Р) [11, 12] и включает аналоги витамина D, кальцимиметики или их комбинации.

Кальцимиметики – относительно новое альтернативное лекарственное средство для лечения ВГПТ, взаимодействующее с кальций-чувствительными рецепторами (CaR), которые находятся на поверхности паратиреоидных клеток и регулируют секрецию ПТГ. Цинакальцет для приема внутрь был одобрен в качестве лечения ВПТГ у диализных больных в 2003 г. в США, в 2004 г. в Европе и в 2008 г. в России. Этелкальцетид (Parsabiv, Amgen Inc.,), недавно одобренный кальцимиметик, представляет собой вводимый внутривенно (в/в) пептид длительного действия, который снижает концентрацию ПТГ, Са, Р и FGF-23 в сыворотке крови. [13–16] и по механизму действия аналогичен пероральному кальцимиметику-цинакальцету (Мимпара, Amgen Inc.). Кальцимиметики снижают секрецию ПТГ без повышения уровней Са и Р в сыворотке крови. Следовательно, их можно назначать даже людям с гиперкальциемией и/или гиперфосфатемией в ситуациях, при которых активный витамин D и его аналоги противопоказаны. В недавнем обновленном Руководстве по клинической практике улучшения глобальных результатов почечных заболеваний (KDIGO) предлагается использовать кальцимиметики вместе с кальцитриолом или аналогами витамина D в качестве первой линии для снижения уровня ПТГ у пациентов, получающих поддерживающий диализ [17].

Этелкальцетид – кальцимиметик для внутривенного введения с фармакокинетическим профилем, который позволяет вводить дозу препарата трижды в неделю (во время ГД). Этелкальцетид был разработан для повышения эффективности и приверженности больных лечению, а также уменьшения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с цинакальцетом.

Целью настоящего проспективного рандомизированного активно контролируемого ис...

Е.В. Шутов, Г.В. Котлярова, К.М. Лысенко, Г.В. Рябинская, С.В. Лашутин, И.А. Маркелова, С.Ю. Рублева