Эффективность и безопасность ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа у мужчин с эректильной дисфункцией и симптомами нижних мочевых путей

01.12.2011
932

Распространенность как эректильной дисфункции (ЭД), так и симптомов нижних мочевых путей (СНМП) среди мужчин старше 40 лет высока и составляет 45 и 38 % соответственно. В последние годы стало появляться все больше данных, свидетельствующих о возникновении и прогрессировании ЭД в связи с наличием и выраженностью у мужчин СНМП. В отношении патогенеза взаимосвязи ЭД с СНМП существует несколько гипотез. Еще одной важной предпосылкой к изучению взаимосвязи ЭД и СНМП стали данные, продемонстрировавшие положительный эффект ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) на СНМП. В настоящее время проведены исследования по изучению влияния на мужчин трех наиболее распространенных ингибиторов ФДЭ-5 (силденафил, варденафил, тадалафил) на СНМП у мужчин.

Проблема “мужского здоровья” всегда приковывала к себе особенное внимание не только урологов, но и врачей других специальностей. За последнее десятилетие в понимании этиологии, патогенеза, диагностики и лечения эректильной дисфункции (ЭД) достигнут огромный прогресс. Особенно большой скачок обеспечило открытие положительного эффекта на эректильную функцию препаратов группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), изначально синтезированных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Этот эффект оказался настолько выраженным, что в настоящее время они являются препаратами первой линии в лечении ЭД. Однако, несмотря на это, в понимании данного заболевания остается немало белых пятен.

Эректильная дисфункция определяется как постоянная неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для осуществления полового акта, что значительно снижает качество жизни мужчины [1]. По данным Rosen R. и соавт. [2], в странах Америки и Европы распространенность ЭД у мужчин в среднем составляет 45 % и имеет стойкую тенденцию к росту с возрастом, начиная с 30,8 % в 30-летнем возрасте и достигая 76 % к 70 годам. После 60-летнего возраста преобладают более тяжелые формы нарушения эректильной функции [3]. По вопросам эпидемиологии ЭД проведено и проводится большое количество крупных международных исследований. Подтверждено наличие связи между ЭД и сосудистыми заболеваниями, неврологическими, гормональными и психологическими нарушениями, а также факторами образа жизни, такими как ожирение, малоподвижный образ жизни и курение [4].

Многие пожилые мужчины наряду с ЭД отмечают и проблемы, связанные с мочеиспусканием, которые также ухудшают качество их жизни. Это 62,5 % мужчин старше 50 лет [5]. Для стандартизации этих расстройств в 2002 г. Международным обществом по проблемам, связанным с недержанием мочи (ICS), утвержден термин “симптомы нижних мочевых путей” (СНМП). Данный термин объединяет в себе 3 группы симптомов: накопления, опорожнения и после опорожнения [6]. Наиболее часто встречаются симптомы накопления (51,3 %), затем симптомы опорожнения (25,7 %) и симптомы после мочеиспускания (16,9 %) [5]. К симптомам опорожнения относят медленную или прерывистую струю мочи, разбрызгивание струи мочи, затрудненное начало мочеиспускания и натуживание при мочеиспускании [6]. Эти симптомы в основном являются следствием доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Однако необходимо помнить, что последний диагноз может быть установлен на основании гистологического исследования. Данный вид патологии гистологически характеризуется клеточной пролиферацией в транзиторной зоне ПЖ. С патофизиологической точки зрения ДГПЖ проявляется повышением тонуса гладкой мускулатуры в простате и зоне шейки мочевого пузыря, что приводит к функциональной обструкции нижних мочевых путей [7]. Симптомы накопления включают учащенное мочеиспускание в дневное время, ноктурию (когда пациенту приходится просыпаться ночью, чтобы помочиться), ургентность (непреодолимое желание помочиться) и недержание мочи [6]. Эти симптомы чаще наблюдаются при гиперактивном мочевом пузыре (ГАМП), который является симптомокомплексом, включающим ургентность и/или ургентное недержание мочи, которые обычно сопровождаются учащенным дневным мочеиспусканием или ноктурией [8]. Часто симптомы накопления у мужчин могут являться вторичными по отношению к инфравезикальной обструкции (ИВО), вызванной ДГПЖ [9, 10]. Симптомы опорожнения, связанные с ИВО вследствие ДГПЖ или дисфункции детрузора, и симптомы накопления широко распространены у пожилых мужчин и часто сочетаются [5, 10]. И наконец к последней группе СНМП относятся чувство неполного опорожнения мочевого пузыря и терминальное “подкапывание” [6].

До недавнего времени многие авторы не находили связи между ЭД и СНМП, несмотря на общие факторы риска (возраст, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, гиподинамию, гиперхолестеринемию, курение и депрессию), считалось что эти расстройства развиваются вне зависимости друг от друга [11]. Однако исследователи не могли не обратить внимания на то, что взаимосвязь этих двух расстройств гораздо сильнее, чем может показаться на первый взгляд. В последние годы в периодических изданиях стало появляться все больше данных, свидетельствующих о возникновении и/или прогрессировании ЭД в связи с наличием и значительной выраженностью СНМП. Было показано, что эта взаимосвязь выражена настолько сильно, что ее нельзя объяснить только тем, что оба нарушения встречаются в сходных возрастных группах. По данным А.М. Mondul и соавт. [54], при наличии у мужчин СНМП риск развития ЭД оказался выше на 40 %. Слабой стороной данной работы оказалось отсутствие разделения симптомов на группы и оценки взаимосвязи каждой из них с ЭД [2, 11–15]. Таким образом, до настоящего времени вопрос степени влияния различных групп СНМП на ЭД остается открытым.

Исследователи, разделявшие СНМП на симптомы накопления и опорожнения и раздельно оценивавшие влияние на ЭД, представляют противоречивые результаты [16–20]. Одни говорят об увеличении распространенности ЭД при наличии симптомов накопления [11, 19], другие, напротив, считают, что взаимосвязь ЭД с симптомами опорожнения гораздо сильнее, чем с симптомами накопления [16, 17, 24]. Зачастую данные разных исследований сложно сопоставить ввиду использования авторами различных методик диагностики как ЭД, так и СНМП. К примеру, в США для оценки СНМП используется опросник Американской урологической ассоциации AUA-SI, в то время как в Европе, в т. ч. и России более распространена шкала IPSS. Однако существуют крупные исследования, объединяющие данные как европейских, так и американских центров, например исследование MSAM-7, которое доказало наличие взаимосвязи ЭД и СНМП [2]. Было показано, что СНМП являются независимым фактором риска для ЭД, вторым по распространенности после возраста. Таким образом, несмотря на результаты ряда исследований, не выявивших статистически значимой связи ЭД с СНМП [21, 22], вопрос взаимосвязи ЭД и СМНП в настоящее время уже практически не обсуждается.

Однако наличие убедительных доказательств связи ЭД с СНМП еще не объясняет того, на каком уровне эта взаимосвязь возможна. В настоящее время наиболее популярны и обсуждаемы четыре механизма: уменьшение содержания оксида азота (NO), нарушение регуляции Ро-киназы (РоК), гиперактивность вегетативной нервной системы и атеросклероз сосудов малого таза [23]. Причем эти звенья патогенеза ЭД и СНМП могут действовать как раздельно, так и дополняя друг друга. Факторы риска для одного из них могут оказаться и факторами риска для другого, а каскадный механизм вторичных мессенджеров в конце концов приводит к сокращению гладкомышечных клеток (ГМК) кавернозных тел, а также тканей шейки мочевого пузыря и ПЖ. К сожалению, в настоящее время окончательная роль во взаимосвязи ЭД и СНМП не установлена ни для одного из этих четырех механизмов, что это является предметом дальнейших исследований.

Наиболее изученным является NO-механизм, связывающий ЭД с СНМП. NO-система (сам оксид азота и NO-синтаза) считается главным регулятором расслабления ГМК кавернозных тел полового члена, что приводит к эрекции. Роль NO и наличие ФДЭ в тканях нижних мочевых путей (ПЖ, мочевого пузыря и мочеиспускательного канала) в настоящее время активно изучаются. Наличие и функциональное значение ФДЭ 4-го и 5-го типов в ПЖ уже установленo [25]. Выявлено наличие данного фермента в тканях мочевого пузыря, а в исследованиях invitroна крысах была доказана эффективность ингибиторов ФДЭ-5 при наличии ИВО [26–28]. Более того, установлено, что в мышечном слое стенки уретры человека вокруг кровеносных сосудов и в уротелии присутствует большое количество нервных волокон, содержащих NO-синтазу [29]. Активность НАДФ, гистохимического маркера NO-синтазы, в тканях мочевого пузыря, позволяет предположить, что в нижних мочевых путях NO выполняет функции нейромодулятора. Оксид азота активирует гуанилат циклазу ГМК, что в свою очередь повышает уровень цГМФ, который отвечает за расслабление ГМК и тумесценцию. Ингибиторы ФДЭ-5, применяемые для лечения ЭД, препятствуют деградации и гидролизу цГМФ, тем самым оказывая влияние на кавернозную и другие ткани, в которых имеется фермент ФДЭ-5. Несмотря на это точный механизм, посредством которого цГМФ вызывает расслабление ГМК, остается невыясненным и является предметом дальнейших исследований. И все же данная концепция выдвигает на первое место в регуляции тонуса ГМК нижних отделов мочевого тракта человека механизм, опосредуемый NO/цГМФ.

Рис.1 Применение варденафила при ДГПЖ

Таким образом, NO-система является возможной целью прямого или опосредованного фармакологического воздействия на повышенную сократимость нижних мочевых путей. К тому же invivoустановлено, что повреждения системы NO/цГМФ играют ключевую роль в развитии ГАМП. В экспериментах на крысах было продемонстрировано развитие гиперактивности и уменьшения емкости мочевого пузыря в результате уменьшения продукции NO [30]. Опыты на мышах показали, что повреждения гена NO-синтазы и врожденный дефицит цГМФ-зависимой протеинкиназы проявляются выраженными нарушениями мочеиспускания, гипертрофией стенки мочевого пузыря и возникновением ее спонтанных сокращений. Помимо потенциальной роли данного механизма в расслаблении тканей нижних мочевых путей, установлено, что система NO/цГМФ регулирует пролиферацию ГМК. Ключевыми здесь являются антипролиферативные свойства цГМФ по отношению к стромальным клеткам. Из этого следует, что снижение активности ФДЭ-5 может в свою очередь ингибировать пролиферацию стромальных компонентов ПЖ человека [31]. Все вышесказанное позволяет считать представленную теорию наиболее доказанной и приемлемой с точки зрения взаимосвязи ЭД и СНМП. Рассмотренный нами механизм расслабления и сокращения ГМК кавернозной ткани является Са2+-зависимым, в то время как путь активации РоК является Са2+-независимым. Недавнее исследование определило РоА, небольшой G-белок и фермент Ро-киназу (РоК) в качестве возможных медиаторов α-адренергического (норадреналинового) и запускаемого эндотелином-1 сокращения гладкой мускулатуры [32]. РоК и РоА в основном синтезируются в ГМК кавернозных тел [33]. Полагают, что активированная РоА-белком РоК ингибирует регуляторную субъединицу миозинфосфатазы ГМК и тем самым предотвращает дефосфориляцию миофиламетов и поддерживает сократительный тонус [34]. В эндотелиальных клетках человека РоА/РоК путь ингибирует активацию эндотелиальной NO-синтазы. Таким образом, повышенная активность РоА/РоК может привести к недостаточному расслаблению ГМК, изменению эластичности стенок мочевого пузыря и возникновению СНМП. Это также означает, что блокирование данного механизма представляет потенциальную задачу для лечения СНМП. Некоторые авторы полагают, что потенцирование РоК гладкомышечного тонуса опосредуется норадреналиновым и эндотелиновым механизмами [35]. Исследования invivoпоказали наличие дисфункции РоК в тканях мочевого пузыря при наличии ИВО [36, 37]. К сожалению, в настоящее время доступен лишь один препарат из группы ингибиторов РоК – фасудил, и его эффективность в комбинации с ингибиторами ФДЭ-5 пока оценивалась лишь в опытах на крысах [38]. С учетом всех особенностей фармакодинамики, препараты данной группы являются весьма перспективными в плане дальнейших исследований.

Гиперактивность вегетативной нервной системы является компонентом метаболического синдрома и относится к нарушениям регуляции симпатического и парасимпатического тонуса. Важно отметить, что взаимосвязь метаболического синдрома как такового и ЭД в настоящее время также широко обсуждается и является предметом многих исследований [39]. Снижение симпатического тонуса приводит к ослаблению эрекции. Эпидемиологические исследования показали повышение риска развития СНМП при наличии компонентов метаболического синдрома и гиперактивности вегетативной нервной системы, включая сахарный диабет 2 типа, употребление β-адреноблокаторов, малоподвижный образ жизни, артериальную гипертензию и ожирение [40, 41]. В экспериментах на крысах показано влияние вегетативной активности на размеры и дифференцировку ПЖ [42]. Однако пока неясно, является ли возникновение СНМП и ЭД следствием нарушения функции мочевого пузыря и полового члена, что инициирует повышенную центральную активацию, или это результат центрального увеличения чувствительности к периферическим сигналам. Гиперактивность вегетативной нервной системы чаще проявляется краткими физиологическими изменениями настроения (например, тревога может приводить к ЭД, страх вызывает сухость во рту). По данным K.T. McVary и соавт., гиперактивность вегетативной нервной системы приводит к развитию СНМП и субъективному нарушению мочеиспускания [43]. Было показано, что в данном процессе участвуют норадреналин, эндотелины [44] и простагландин F2α [45], которые запускают каскад молекулярных сигналов, повышающих внутриклеточный уровень кальция. Последний связывается к кальмодулином и способствует образованию цикла связей между молекулами миозина и развитию сокращения. Было обнаружено, что ингибиторы ФДЭ-5 способны ослаблять простатический тонус, развивающийся вследствие действия норадреналина и увеличения уровня цГМФ [46]. Вторичные мессенджеры, такие как простагландин F2α и эндотелины, также подвергаются воздействию ингибиторов ФДЭ-5 [47].

Диффузный атеросклероз сосудов ПЖ, полового члена и мочевого пузыря является еще одним возможным фактором, связывающим СНМП и ЭД [48]. Согласно этой теории, известные факторы риска ЭД (гипертензия, курение, гиперхолестеринемия и сахарный диабет) также оказывают косвенное влияние на СНМП. В проведенном недавно эпидемиологическом исследовании наличие у пациента двух факторов риска ассоциировалось с более высокими показателями шкалы IPSS по сравнению с теми, кто не имел ни одного фактора риска [23]. Изменения гладкой мускулатуры мочевого пузыря, ПЖ и полового члена на моделях животных с гиперхолестеринемией и ишемией тканей малого таза оказались сходными [48]. Предполагается, что потенциальными механизмами реализации указанной взаимосвязи являлись индуцированные гипоксией сверхэкспрессия гена TSFb1 и синтез поврежденных простаноидов. Ишемия тканей полового члена приводит к гибели его ГМК, вызывая ЭД. Дефицит ГМК в мочевом пузыре снижает его эластичность и вызывает СНМП. Подобным образом ишемия тканей мочевого пузыря, возникающая вследствие ИВО или атеросклероза сосудов малого таза, может индуцировать гибель ГМК и в последующем приводить к замещению их коллагеном с развитием фиброза. В ответ на это снижается эластичность, развивается гиперактивность и нарушается сократимость пузыря. Повреждение ГМК в ПЖ приводит к снижению растяжимости уретры, повышению сопротивления потоку, снижению скорости мочеиспускания и усугублению СНМП. Атеросклероз сосудов малого таза тесно связан со всеми описанными выше теориями, поскольку данный механизм является компонентом метаболического синдрома (вегетативной гиперактивности), а также опосредованно увеличивает активность РоК и снижает экспрессию NO-синтазы. Таким образом, напрямую или опосредованно, каждый из четырех перечисленных механизмов в той или иной степени оказывает влияние на систему NO.

В настоящее время первой линией терапии больных ЭД стали пероральные препараты, что связано с их высокой эффективностью и малой инвазивностью. Среди них ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, варденафил и тадалафил) являются препаратами выбора. Правомочно предположить, что если между СНМП и ЭД существует тесная взаимосвязь, то лечение одного заболевания может оказывать положительное влияние и на другое. Впервые данный вопрос был затронут в 2002 г., когда небольшое исследование, включавшее 112 мужчин, продемонстрировало некоторое улучшение симптоматики, оцененной с помощью IPSS, после приема ингибитора ФДЭ-5 [49]. В 2006 г. еще в одной работе показано улучшение симптоматики на 4,6 балла по шкале AUASS после 3-месячного курса силденафила [50]. Эти первые неконтролируемые исследования положили начало дальнейшему изучению эффектов ингибиторов ФДЭ-5 на СНМП. С тех пор проведено 4 крупных рандоминизарованных плацебоконтролируемых исследования, которые доказали эффективность ингибиторов ФДЭ-5 в отношении СНМП.

С. Stief и соавт. [64] оценили влияние 8-недельного курса лечения варденафилом 10 мг дважды в сутки, на симптоматику, оцениваемую по шкале IPSS, у 222 мужчин в возрасте 45–64 лет. Сильной стороной данной работы являлась раздельная оценка влияния ингибитора ФДЭ-5 на симптомы накопления и опорожнения. Было показано, что применение варденафила оказывает положительное влияние на СНМП, ЭД и качество жизни у мужчин. Отмечалось улучшение суммарного показателя IPSS, симптомов опорожнения и накопления на фоне приема варденафила по сравнению с группой плацебо. Незначительное улучшение уродинамических параметров (пиковой скорости мочеиспускания) в группе варденафила не было статистически значимым. Варденафил в рассматриваемом исследовании использовался дважды в сутки. Хотя период его полужизни составляет 4–5 часов, клинический опыт показывает, что препарат сохраняет действие до 12 часов после приема. В силу этого двукратный прием варденафила обеспечивал эффективность лечения и удовлетворительную переносимость. Помимо положительного влияния на СНМП варденафил улучшал эректильную функцию как препарат, в первую очередь применяемый для лечения ЭД.

Результаты рассмотренных исследований делают гипотезу о ключевой роли эндотелиальной дисфункции во взаимосвязи ЭД с СНМП наиболее обоснованной. Важно отметить, что ни один из препаратов из группы ингибиторов ФДЭ-5 не вызывал значимых изменений пиковой скорости мочеиспускания (Qmaх) и объема остаточной мочи. Феномен отсутствия изменений уродинамических параметров при субъективном улучшении IPSS после применения этих препаратов связан с активностью детрузора – главной цели паллиативного эффекта ингибиторов ФДЭ-5. Недавнее исследование мужчин с нейрогенным нарушением функции нижних мочевых путей подтверждает эту гипотезу. Оно показало улучшение параметров мочеиспускания у пациентов с повреждением спинного мозга, принимавших варденафил за 1–3 часа до уродинамического исследования [51]. Однако однозначного мнения по обсуждаемому вопросу не существует, поскольку есть данные, говорящие об увеличении Qmax и уменьшении объема остаточной мочи после приема ингибиторов ФДЭ-5 [52, 53]. Принимая во внимание указанные противоречия, данная группа препаратов с доказанной эффективностью в лечении ЭД редко используется только при терапии СНМП. Более перспективным представляется применение ингибиторов ФДЭ-5 при сочетании ЭД с СНМП. Так, в одном из исследований было продемонстрировано уменьшение выраженности СНМП у пациентов с ДГПЖ на фоне приема варденафила (Левитра, Bayer Health Care) [64] (см. рисунок).

Стандартными средствами терапии ДГПЖ в настоящее время являются α1-адреноблокаторы и ингибиторы 5α-редуктазы. Рассматривая симптомы, вызываемые данным заболеванием, с позиций взаимосвязи с ЭД, логично рекомендовать использование комбинированной терапии: базисные препараты для лечения СНМП в зависимости от их причины в сочетании с ингибиторами ФДЭ-5.

Однако по данному вопросу пока не существует единого мнения, поскольку различные авторы приводят противоречивые данные о действии препаратов, используемых для лечения СНМП, на ЭД. Например, в некоторых исследованиях на фоне лечения α-адреноблокаторами отмечено улучшение эректильной функции [54], что не подтверждалось в других работах. По мнению их авторов, прием тамсулозина и теразозина не вызывает каких-либо изменений со стороны эректильной функции [55]. Более того, по данным Американской урологической ассоциации (2003), прием α-адреноблокаторов может негативно сказываться на эректильной функции в 5 % случаев [56]. При комбинированном использовании ингибитора ФДЭ-5 и α-адреноблокатора доксазозина также нельзя забывать о риске существенного снижения артериального давления [57, 58].

Более широко в литературе представлены данные относительно влияния на ЭД препаратов из группы ингибиторов 5α-редуктазы (финастерида и дутастерида), также широко применяемых в лечении СНМП, вызванных ДГПЖ. Все авторы приводят данные о негативном влиянии данной группы препаратов на эректильную функцию, хотя степень такого влияния в этих работах сильно различается, варьируясь от 2,1 до 38,6 % [59–62]. Интересно отметить, что самые высокие показатели такого нежелательного эффекта ингибиторов 5-α-редуктазы отмечены в исследованиях, в которых не проводилось плацебо-контроля. Некоторые авторы также показали, что при условии информированности пациента о возможном ухудшении эректильной функции, частота данного нежелательного эффекта значительно возрастает по сравнению с неинформированными пациентами. Тем не менее, несмотря на противоречивые данные разных авторов, по заключению мета-анализа Американской урологической ассоциации финастерид вызывает ЭД в 8 % случаев [56]. Схожие результаты получены и в отношении дутастерида. Стоит отметить, что на фоне приема ингибиторов 5-α-редуктазы ЭД имеет тяжелую степень выраженности, и вопрос применения в данном случае ингибиторов ФДЭ-5 еще предстоит изучить.

Комбинация α-адреноблокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы для лечения ДГПЖ доказала свою эффективность. Однако до сих пор остается неясным, в какой степени выражено негативное влияние комбинации этих препаратов на эректильную функцию и отличаются ли эти данные от результатов использования монотерапии. По некоторым данным, при комбинированном назначении финастерида с α-адреноблокаторами ЭД возникает в 10 % случаев [56]. В то же время J.D. McConnell и соавт. приводят данные о статистически незначимой разнице в частоте возникновения ЭД при использовании комбинированной (5,11 %) или монотерапии (4,53 %) [63]. К тому же, как уже упоминалось, в настоящее время остаются неосвещенными возможность и перспективы лечения ЭД, вызванные ингибиторами 5α-редуктазы.

С учетом особенностей фармакодинамики препараты группы М-холиноблокаторов, применяемые в лечении ГАМП, могут оказывать не прямое, а косвенное влияние на эректильную функцию. Это возможно, благодаря улучшению ночного сна больных ноктурией и отсутствию прерывания REM-фазы сна. Однако для более детального рассмотрения этого вопроса в настоящее время литературных данных недостаточно.

Таким образом, наличие взаимосвязи ЭД с СНМП у мужчин не оставляет сомнений. Принятые в настоящее время теории патогенеза данной взаимосвязи, особенно гипотеза о роли эндотелиальной дисфункции, на патофизиологическом уровне обосновывают применение пациентами с сочетанием ЭД и СНМП препаратов группы ингибиторов ФДЭ-5. Проведенные плацебо-контролируемые исследования в данной области в свою очередь непосредственно подтверждают эффективность применения силденафила, тадалафила и варденафила у данной категории пациентов.

Список литературы

1. NIH Consensus Conference: Impotence: NIH Consensus Development Panel on Impotence. JAMA 270;83–90:1993.

2. Rosen R, Altwein J, Boyle P, et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM–7). Eur Urol 2003;44(6):637–49.

3. Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, et al.Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. J Urol2000;163(2):460–63.

4. Burnett AL. Metabolic syndrome, endothelial dysfunction, and erectile dysfunction: association and management. Cur Urol Rep 2005;6:470–75.

5. Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S, et al. Population-Based Survey of Urinary Incontinence,Overactive Bladder, and Other Lower Urinary Tract Symptoms in Five Countries: Results of the EPIC Study, 04 October 2006 Eur Urol2006;50(6):1306–15.

6. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Subcommittee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002;21:167–78.

7. Kirby RS, Roenhborn C, Boyle P, et al. Prospective European doxazosin and combination therapy study investigators. Efficasy and tolerability of doxazosin and finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: The Prospective European Doxazosin and Combination Therapy (PREDICT) trial. Urol 2003;61:119–26.

8. Abrams P, Artibani W, Cardozo L, et al. Reviewingthe ICS 2002 Terminology Report: The ongoing debate. Neurourol Urodyn 2006;25:293.

9. Abdel-Aziz KF, Lemack GE. Overactive bladder in the male patient: bladder, outlet, or both? Curr Urol Rep 2002;3:445–51.

10. Chapple CR, Roehrborn CG. A shifted paradigm for the further understanding, evaluation, and treatment of lower urinary tract symptoms in men: focus on the bladder. Eur Urol2006;49:651–59.

11. Braun MN, Sommer F, Haupt G, et al. Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: Comorbidity or typical “aging-male” symptoms? Results of the “Cologne Male Survey”. Eur Urol 2003;44:588–94.

12. Glina S, Santana AW, Azank F, et al. Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction are highly prevalent in ageing men. BJU Int2006;97:763–65.

13. Li MK, Garsia LA, Rosen R. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction in Asia: A survey of ageing men from five Asian countries. BJU Int 2005;96:1339–54.

14. Martin-Morales A, Sanchez-Cruz JJ, Saenz de Tejada I, et al. Prevalence and independent risk-factors for erectile dysfunction in Spain: Results of the Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina Study. J Urol 2001;166:569–74; discussion 574–65.

15. Boyle P, Robertson C, Mazetta C, et al. The association between lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction in four centers: The UrEpic study. BJU Int 2003;92:719–25.

16. Aslan G, Cavus E, Karas H, et al. Association between lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Arch Androl 2006;52:155–62.

17. Elliot SP, Gulati M, Spitalny GM, et al. Obstructive lower urinary tract symptoms correlate with erectile dysfunction. Urol 2004;63:1148–52.

18. Frankel SJ, Donovan JL, Peters TI, et al. Sexual dysfunction in men with lower urinary tract symptoms. J Clin Epidemiol 1998;51:677–85.

19. Ponholzer A, Temml C, Obermayr R, et al.Association between lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Urol2004;64:772–76.

20. Hansen BL. Lower urinary tract symptoms (LUTS) and sexual dysfunction in both sexes. Eur Urol 2004;46:229–34.

21. Costabile RA, Steers WD. How can we best characterize the relationship between erectile dysfunction and benign prostatic hyperplasia? J Sex Med 2006;3:676–81.

22. Marionneau N, Perrin P, Тaieb C. Lower urinary tract symptoms are poorly correlated with erectile dysfunction. Prog Urol2006;16(5):572–77.

23. Ponholzer A, Temml C, Wehrberger C, et al. The аssociation between LUTS and vascular risk factors in both sexes. Eur Urol 2006;50:581–86.

24. Leliefeld HH, Stoevelaar HJ, McDonnel J. Sexual function before and after various treatments for symptomatic benign prostatic hyperplasia. BJU Int 2002;89:208–13.

25. Uckert S, Ku the A, Jonas U, et al. Characterization and functional relevance of cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes of the human prostate. J Urol 2001;166:2484–90.

26. Filippi S, Morelli A, Sandner P, et al.Characterization and functional role of an androgen-dependent PDE5 activity in the bladder. Endocrinology 2007;148:1019–29.

27. Tinel H, Stelte-Ludwig B, Hutter J, et al. Preclinical evidence for the use of phosphodiesterase-5 inhibitors for treating benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms. BJU Int 2006;98:1259–63.

28. Guh JH, Hwang TL, Ko FN, et al. Antiproliferative effect in human prostatic smooth muscle cells by nitric oxide donor. Mol Pharmacol1998;53:467–74.

29. Andersson KE, Persson K. Nitric oxide synthase and the lower urinary tract: possible implications for physiology and pathophysiology. Scand J Nephrol 1995;175:43–53.

30. Persson K, Igawa Y, Matiasson A, et al. Effects of inhibition of the L-arginine/nitric oxide pathway in the rat lower urinary tract in vivo and in vitro. Br J Pharmacol 1992;107;178–84.

31. Tinel H, Stelte-Ludwig B, et al. Pre-clinical evidence for the use of PDE5 inhibitors for treating benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract in vivo and in vitro. BJU Int 2006;98:1259–63.

32. Rees RW, Ziessen T, Ralph DJ, et al. Human and rabbit cavernosal smooth muscle cells express Rho-kinase. Int J Impot Res 2002;14:1–7.

33. Wang H, Eto M, Steer WD, et al. RhoA-mediated Ca2+ sensitization in erectile function. J Biol Chem 2002;277:306–14.

34. Somlyo AP, Somlyo AV. Signal transduction by G-proteins, rho-kinase and protein phosphatase to smooth muscle and non-muscle myosin II. J Physiol 2000;522(2):177.

35. Wingard CJ, Husain S, Williams J, et al. RhoA-Rho-kinase mediates synergistic ET-1 and phenylephrine contraction of the rat corpus cavernosum. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol2003;285:1145–52.

36. Chang S, Hypolite JA, Zderic SA, Wein AJ, Chacko S, DiSanto ME. Enhanced force generation by corpus cavernosum smooth muscle in rabbits with partial bladder outlet obstruction. J Urol2002;167:2636–44.

37. Bing W, Chang S, Hypolite JA, et al. Obstruction-induced changes in urinary bladder smooth muscle contractility: a role for Rho kinase. Am J Physiol Renal Physiol 2003;285:990–97.

38. Rajasekaran M, White S, Baquir A, et al. Rhokinase inhibition improves erectile function in aging male Brown-Norway rats. J Androl2005;26:182–88.

39. Гамидов С.И., Щербаков Д.В. Влияние метаболического синдрома на функциональное состояние эндотелия у больных органической эректильной дисфункцией // Андрология и генитальная хирургия, 2009.№ 2. C. 78.

40. Hammarsten J, Hogstedt B. Clinical, anthropometric, metabolic and insulin profile of men with fast annual growth rates of benign prostatic hyperplasia. Blood Press 1999;8:29–36.

41. Meigs JB, Mohr B, Barry MJ, et al. Risk factors for clinical benign prostatic hyperplasia in a community-based population of healthy aging men. J Clin Epidemiol 2001;54:935–44.

42. McVary KT, Razzaq A, Lee C, et al. Growth of the rat prostate gland is facilitated by the autonomic nervous system. Biol Reprod 1994;51:99–107.

43. McVary KT, Rademaker A, Lloyd GL, et al.Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol2005;174:1327–433.

44. Holmquist F, Andersson KE, Hedlund H.Actions of endothelin on isolated corpus cavernosum from rabbit and man. Acta Physiol Scand1990;139:113–22.

45. Azadzoi KM, Kim N, Brown ML, et al.Endothelium-derived nitric oxide and cyclooxy-genase products modulate corpus cavernosum smooth muscle tone. J Urol 1992;147:220–25.

46. Lue TF. Physiology of penile erection and pathophysiology of erectile dysfunction and priapism. In: Wein PC, editor. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia PA: Saunders2002:187–90.

47. Uckert S, Sormes M, Kedia G, et al. Effects of phosphodiesterase inhibitors on tension induced by norepinephrine and accumulation of cyclic nucleotides in isolated human prostatic tissue. Urology 2008;71:526–30.

48. Tarcan T, Azadzoi KM, Siroky MB, et al. Age related erectile and voiding dysfunction: the role of arterial insufficiency. Brit J of Urol1998;82:26–33.

49. Sairam K, Kulinskaya E, McNicholas TA, et al.Sildenafil improves lower urinary tract symptoms. BJU Int 2002;90:836–39.

50. Mulhall JP, Guhring P, Parker M, et al. Assessment of the impact of sildenafil citrate on lower urinary tract symptoms in men with erectile dysfunction. J Sex Med 2006;3:662–67.

51. Gacci M, Del Populo G, Macchiarella A, et al.Vardenafil improves urodynamic parameters in men with spinal cord injury: results from a single dose, pilot study. J Urol 2007;178:2040–43.

52. Klotz T, Mathers MJ, Bloch W, et al. Nitric oxide based influence of nitrates on micturition in patients with benign prostatic hyperplasia. Int Urol Nephrol 1999;31:335–41.

53. Mondul AM, Rimm EB, Giovannucci E, et al.A Prospective Study of Lower Urinary Tract Symptoms and Erectile Dysfunction. The Journal of Urology 2008;179(6):2321–26.

54. Kumar R, Nehra A, Jacobson DJ, et al.Sauver. α-Blocker Use Is Associated WithDecreased Risk of Sexual Dysfunction. Urol2009;74(1):82–87.

55. Efesoy O, Cayan S, Akbay E, et al. The effect of alpha blocker therapy on sexual functions in patients with lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia: a randomized prospective comparative study. J Sex Med2009;6(2):45–193.

56. UA Practice Guideline Committee. AUA Guideline on management of benign prostatic hyperplasia (2003). Chapter 1: Diagnosis and treatment recommendations. J Urol 2003;170:530–47.

57. Kloner RA, Jackson G, Emmick JT, et al.Interaction between the phosphodiesterase 5 inhibitor, tadalafil and 2 alpha–blockers, doxazosin and tamsulosin in healthy normotensive men. J Urol 2004;172:1935–40.

58. GiulianoF, Kaplan SA, Cabanis MJ, et al.Hemodynamic interaction study between the alpha1-blocker alfuzosin and the phosphodiesterase-5 inhibitor tadalafil in middle-aged healthy male subjects. Urology2006;67(6):1199–204.

59. Lowe FC, McConnell JD, Hudson PB, et al.Finasteride Study Group. Long-term 6-year experience with finasteride in patients with BPH. Urology 2003;61:791–96.

60. Wilton L, Pearce G, Edet E, et al. The safety of finasteride used in benign prostatic hypertrophy: A non-interventional observational cohort study in 14,722 patients BJU Int 1996;78:379–84.

61. Nickel JC, Fradet Y, Boake RC, et al. Efficacy and safety of finasteride therapy for BPH:Results of a 2-year randomized controlledtrial (the PROSPECT study). Can Med Assoc J1994;155:1251–59.

62. Stoner E. Three-year safety and efficacy data on the use of finasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Urology 1994;43:284–92.

63. McConnel JD, Roehrborn CG, Bautista OM, et al.The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of BPH. N Engl J Med 2003;349:2387–98

64. Christian G, Stief CG, Porst H, et al. A randomised, placebo-controlled study to assess the efficacy of twice-daily vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol2008;53:1236–44.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь