Эпидемиология и Инфекционные болезни. Актуальные вопросы №4 / 2013
Эффективность и безопасность использования ННИОТ 2-го поколения в составе комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов c ВИЧ-инфекцией
Ленинградский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, Санкт-Петербург
Создание ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) 2-го поколения внесло большой вклад в лечение ВИЧ-инфекции. Первым представителем данной группы антиретровирусных препаратов является этравирин (ETR), характеризующийся одновременно высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности.
Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности использования ETR в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) ВИЧ-инфекции у пациентов с неэффективностью или непереносимостью схем, включающих ННИОТ 1-го поколения или ингибиторы протеазы.
Материалы и методы. Под наблюдением находились 10 пациентов. Все они имели клинические проявления нежелательных явлений (НЯ) различной степени тяжести, возможно, связанные с приемом антиретровирусных препаратов (АРВП). Чаще всего (у 7 из 10 пациентов) отмечались нейропсихические нарушения, связанные с приемом эфавиренза (EFV). Кроме того, были отмечены НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта у 2 пациентов, в схему лечения которых входил лопинавир/ритонавир (LPV/r); полинейропатия; липоатрофия – у 1 пациента на фоне приема ставудина (d4T); изменения гемотологических показателей, повышение уровня трансаминаз печени, билирубина. Все вышеперечисленные побочные эффекты, безусловно, были связаны с приемом АРВТ и требовали изменения схемы лечения.
Результаты. Под наблюдением находились 7 мужчин и 3 женщины в возрасте от 27 до 53 лет (средний возраст – 37,2 года). Продолжительность ВИЧ-инфекции составила от 2 до 11 лет (в среднем 7,6 + 0,9 года). У всех пациентов регистрировали клинические проявления вторичных заболеваний. Перед назначением первой схемы лечения количество CD4-лимфоцитов колебалось от 106 до 305 клеток/мкл и составило в среднем 203 + 24,2 клетки/мкл. Уровень РНК ВИЧ на старте АРВТ в среднем был 383 797 + 166 721 копий/мл. Всем пациентам была назначена схема лечения в соответствии со стандартами лечения больных ВИЧ-инфекцией, у 6 больных она включала зидовудин/ламивудин (ZDV/3TC) + EFV. Все пациенты имели клинические проявления НЯ различной степени тяжести, возможно, связанные с приемом АРВП. Чаще всего (у 7 пациентов) отмечали нейропсихические нарушения. Из лабораторных показателей чаще отмечали повышение уровня печеночных ферментов (у 4 больных). В соответствии с возникшими НЯ у всех больных были изменены схемы АРВТ. Целью включения в схему терапии ETR было улучшение переносимости и повышение эффективности лечения. Продолжительность приема ETR составила от 1 до 22 мес. Все пациенты отметили изчезновение нейропсихических НЯ при использовании ETR по сравнению с EFV. При дальнейшем наблюдении у всех больных были достигнуты неопределяемый уровень ВН и увеличение количества СD4-лимфоцитов (в среднем 361 + 53,6 клетки/мкл). После проведения коррекции терапии отмечался регресс как клинических, так и лабораторных НЯ.
Заключение. Опыт применения ETR в суточной дозе 400 мг подтвердил высокий терапевтический эффект у пациентов с разным анамнезом применения АРВП. АРВТ в сочетании с ETR переносилась хорошо с низкой частотой НЯ.
Первые сообщения о новых представителях класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) стали появляться в 1990 г. Отличительной особенностью этой группы препаратов стало прямое блокирование участка обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), в результате чего замедлялся процесс полимеризации вируса.
На сегодняшний день в России зарегистрированы 4 представителя класса ННИОТ: невирапин (NVP), эфавиренз (EFV), этравирин (ETR) и рилпивирин (RPV). Препараты 1-го поколения – NVP и EFV – появились в 1996–1998 гг. Благодаря высокой эффективности, надежной фармакокинетике, удовлетворительной переносимости и простоте применения эти средства стали широко применять в схемах первой линии антиретровирусной терапии (АРВТ).
Однако возможность применения ННИОТ 1-го поколения в последующих линиях терапии была ограничена низким барьером развития генетической устойчивости к ВИЧ. Кроме этого, серьезные трудности вызывала перекрестная лекарственная устойчивость между NVP и EFV: было достаточно одной точечной мутации в положении 103 (K103N) гидрофобного участка связывания, чтобы исключить из арсенала АРВТ целую группу антиретровирусных препаратов (АРВП) [1].
К представителям 2-го поколения ННИОТ относятся ETR (интеленс®) и RPV (эдюрант®). В июне 2008 г. в России был зарегистрирован ETR, который предназначен для лечения ВИЧ-инфекции, вызванной диким и устойчивым к другим ННИОТ и ингибиторам протеазы (ИП) штаммом ВИЧ-1, у взрослых больных, ранее получавших лечение [2].
Эффективность ETR была продемонстрирована в исследованиях DUET-1 и DUET-2 в рамках III фазы клинических испытаний у больных с опытом терапии ВИЧ-инфекции и имевших 1 и более исходных мутаций резистентности ВИЧ к ННИОТ, а также 3 и более – к ИП. На протяжении 96 нед. применения ETR продемонстрировал высокую вирусологическую эффективность в сочетании с базовой АРВТ [дарунавир/ритонавир (DRV/r) 600/100 мг 2 раза в день и один выбранный исследователем нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ)] по сравнению с плацебо. Частота достижения неопределяемой вирусной нагрузки (ВН) была выше, чем в группе сравнения, независимо от исходного уровня РНК ВИЧ и содержания CD4+-клеток [2–7].
Спектр нежелательных явлений (НЯ) на фоне приема ETR и плацебо в течение 96 нед. терапии был сопоставим, за исключением частоты развития сыпи (21 и 12% соответственно). Серьезные НЯ встречались с одинаковой частотой (26% случаев). Различия лабораторных показателей крови (АлАТ, АсАТ, панкреатическая амилаза, липидный спектр) между группами также не отличались [8].
Результаты 48-недельного двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования SENSE продемонстрировали достоверно меньшую частоту нейропсихических НЯ при использовании ETR в сравнении с EFV. Изменения показателей общего холестерина и липопротеидов низкой плотности были существеннее на фоне лечения EFV, чем ETR при сопоставимой вирусологической и иммунологической эффективности [9].
Наиболее трудно назначать лечение пациентам, длительно получавшим АРВТ и имевшим в анамнезе ви...
