Эффективность и безопасность лапатиниба в комбинации с капецитабином при лечении больных HER-2 позитивным метастатическим раком молочной железы

Рассматриваются результаты исследования, послужившего основанием для одобрения применения лапатиниба в комбинации с капецитабином для лечения больных с ErbB2 (HER-2) позитивным метастатическим раком молочной железы (РМЖ) при прогрессировании на фоне трастузумабсодержащей терапии в США, ряде европейских стран, а в феврале 2008 г. – и в России (под названием Тайверб/Tyverb®). В исследовании, включавшем 399 больных, лапатиниб показал клинически значимую эффективность и хорошую переносимость при использовании в комбинации с капецитабином для лечения указанной категории больных. Добавление лапатиниба к капецитабину было эффективным в отношении выживаемости без прогрессирования независимо от срока между окончанием применения трастузумаба и началом терапии комбинацией лапатиниб + капецитабин. При этом эффективность препарата не зависела от экспрессии EGFR и уровня экстрацеллюлярного домена ЭЦД ErbB2 (HER-2).

Качественные (мутации) или количественные (гиперэкспрессия, амплификация) изменения рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), отвечающих за трансмембранную передачу сигналов, и/или кодирующих их гены, играют ключевую роль в прогрессировании ряда злокачественных опухолей эпителиальной природы. В проведенных доклинических исследованиях установлено, что прогрессироваание рака молочной железы (РМЖ) также зависимо от данного пути стимуляции опухолевого роста.

На сегодняшний день выделено 4 типа EGFR – ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER-2), ErbB3 (HER-3) и ErbB4 (HER-4), экспрессирующихся на подавляющем большинстве нормальных и опухолевых эпителиальных клеток. Все эти представители семейства EGFR имеют общую структурную организацию: внеклеточный (экстрацеллюлярный) домен, отвечающий за связь с лигандом и взаимодействие с другими рецепторами данного семейства; трансмембранный домен, отвечающий за промежуточную передачу сигнала; внутриклеточный тирозинкиназный домен, запускающий каскад реакций, необходимых для конечной реализации действия рецептора. EGFR, ErbB3 и ErbB4 имеют установленные лиганды, воздействие которых приводит к димеризации рецепторов, необходимой для “запуска” тирозинкиназной эффекторной части. Молекула ErbB2 (HER-2) собственного лиганда не имеет, и ее функцией является “партнерство” при гетеродимеризации с другими рецепторами семейства. Димеризация рецепторов приводит к фосфориляции внутриклеточной тирозинкиназной части, которая в свою очередь активирует сигнальные пути, что приводит к важным для опухолевого прогрессирования событиям: стимуляции клеточного роста, пролиферации, миграции и торможению апоптоза.

Гиперэкспрессия и/или амплификация ErbB2 (HER-2) является одной из наиболее неблагоприятных молекулярно-биологических характеристик РМЖ. Встречаясь в 20–30 % случаев инвазивного РМЖ, она предопределяет значительное ухудшение безрецидивной и общей выживаемости больных, а также ассоциируется с меньшей эффективностью стандартных методов терапии.

До недавнего времени именно воздействие на экстрацеллюлярный домен ErbB2 (HER-2) являлось наиболее успешным терапевтическим подходом к лечению больных с ErbB2 (HER-2) позитивными опухолями. Использование трастузумаба (моноклональных антител к экстрацеллюлярному домену HER-2) позволило впервые за последние 30–40 лет существенно увеличить не только безрецидивную, но и общую выживаемость больных с ErbB2 (HER-2) позитивным метастатическим РМЖ. При применении в адъювантном режиме у больных ранними формами РМЖ трастузумаб практически вдвое снижал относительный риск рецидива болезни. С появлением трастузумаба впервые в онкологической практике удалось изменить вектор прогностической значимости опухолевого маркера: больные с ErbB2 (HER-2) позитивными опухолями, ранее считавшимися наиболее неблагоприятными, в настоящее время имеют наилучший прогноз [1–4].

К сожалению, у ряда пациенток, получающих трастузумаб, отмечается первичная или приобретенная резистентность к проводимой анти-ErbB2-терапии. Под первичной резистентностью принято понимать изначальное отсутствие эффекта при терапии трастузумабом, а приобретенная резистентность развивается либо в процессе терапии, либо после ее завершения. Считается, что основными механизмами развития резистентности к трастузумабу являются: 1) включение других альтернативных путей передачи сигнала либо 2) изначальное или произошедшее в процессе лечения структурное изменение внеклеточного домена рецептора ErbB2 (например, p95ErbB2, внеклеточный домен которого оказался “не видимым” для терапевтических моноклональных антител, но при этом остается функционально активным рецептором) [5–7].

Появление лапатиниба (Тайверб/Tyverb®) – малой молекулы, ингибирующей тирозинкиназы сразу двух видов рецепторов EGF – ErbB1 (EGFR) и ErbB2 (HER-2), было предопределено следующими теоретическими предпосылками:

1. по вполне понятным причинам (блокада нескольких альтернативных путей стимуляции опухолевой клетки), использование препаратов, направленных сразу на несколько мишеней, предпочтительней, т. к. потенциально позволяет избежать или отсрочить появление резистентности;
2. для реализации блокирующего эффекта малых молекул (воздействие на внутриклеточную часть рецептора) непринципиальна полная структурная сохранность внеклеточного домена рецептора, что может определять возможность преодоления резистентности к трастузумабу.

В доклинических исследованиях противоопухолевая эффективность лапатиниба продемонстрирована как на трастузумабчувствительных, так и на трастузумабрезистентных клеточных линиях.

Целью данной статьи является ознакомление российских врачей с результатами исследования, послужившего основанием для одобрения применения лапатиниба в комбинации с капецитабином для лечения больных с ErbB2 (HER-2) позитивным метастатическим РМЖ при прогрессировании на фоне трастузумабсодержащей терапии в США, ряде европейских стран, а в феврале 2008 г. – и в Росси...

!-->

Жукова Л.Г., Личиницер М.Р.