Эпидемиология и Инфекционные болезни. Актуальные вопросы №5 / 2015
Эффективность и безопасность нового отечественного ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ (VM-1500, элпивирин) в составе схемы антиретровирусной терапии
1 Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва; 2 Московский областной центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями, Москва; 3Инфекционная клиническая больница № 2 Департамента здравоохранения города Москвы; 4Волгоградский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями; 5Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями Минздрава Республики Татарстан, Казань; 6ООО «Вириом», г. Химки, Московская область; 7ООО «ИФАРМА», г. Химки, Московская область
Цель исследования. Оценка влияния различных режимов дозирования препарата VM-1500 в комбинации с препаратами стандартной антиретровирусной терапии (АРТ) на эффективность лечения по показателю снижения вирусной нагрузки до неопределяемого уровня (< 50 копий/мл) на 24-й неделе у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения, в сравнении с комбинацией, содержащей EFV и стандартную АРТ (2 НИОТ/НтИОТ).
Материалы и методы. В первый этап исследования было включено 90 пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавших АРТ, которые были рандомизированы (1:1:1) в 3 группы: 1-я группа – пациенты получали VM-1500 в дозе 20 мг в сутки; 2-я – VM-1500 40 мг в сутки; 3-я (группа сравнения) – EFV 600 мг в сутки. Кроме того, все пациенты получали TDF/FTC. На данном этапе исследования был проведен промежуточный (через 12 недель лечения) анализ эффективности и безопасности терапии.
Результаты. Терапия в течение 12 недель схемой АРТ, включавшей препарат VM-1500 в дозах 20 и 40 мг в сочетании с TDF/FTC, была так же эффективна, как и схема EFV + TDF/FTC, вне зависимости от исходного уровня РНК ВИЧ. Доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ < 400 копий/мл была максимальной в 1-й группе и составила 93,3%, что на 11,8% выше, чем в 3-й группе (MITT-анализ). В 1-й группе частота всех НЯ средней степени тяжести (26,7%) и тяжелой степени (6,7%) была минимальной в сравнении с показателями пациентов 3-й группы (60,7 и 14,3% соответственно). Развитие НЯ «особого интереса» (нарушения со стороны центральной нервной системы и психической деятельности) существенно реже выявляли у пациентов 1-й и 2-й групп по сравнению с больными 3-й группы (57,1%).
Заключение. Доказана сопоставимая (неуступающая) эффективность обеих доз VM-1500 и EFV в составе АРТ. Безопасность применения в течение 12 недель схем АРТ, включаюших VM-1500, была выше, чем при использовании схемы с EFV. Для дальнейшего исследования была выбрана доза VM-1500 20 мг в сутки.
Разработка и внедрение в клиническую практику новых антиретровирусных препаратов (АРП) позволяет повысить эффективность лечения как у больных, ранее не получавших терапии, так и у больных с устойчивостью вируса к ряду лекарственных препаратов.
В настоящее время для лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией в составе схем антиретровирусной терапии (АРТ) первой линии используют 3 препарата из группы ННИОТ – эфавиренз (EFV), рилпивирин (RPV) и невирапин (NVP) [1]. Препараты RPV и NVP рекомендуется назначать в составе альтернативных режимов АРТ первой линии [1–3]. Сравнительные исследования результатов применения препаратов RPV и EFV показали, что режимы АРТ, содержащие RPV, могут быть менее эффективными (по сравнению с EFV) у больных с исходным уровнем РНК ВИЧ > 100 000 копий/мл [4, 5]. При использовании NVP отмечено повышение частоты гепатотоксических реакций, в особенности у женщин с исходным количеством CD4+-лимфоцитов > 250 клеток/мкл [6]. Включение в состав схемы АРТ EFV сопровождается высокой (более 60%) частотой развития нежелательных явлений (НЯ) со стороны центральной нервной системы, в связи с чем одну из наиболее популярных до недавнего времени схем АРТ – тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз (TDF + FTC + EFV) – специалисты США в рекомендациях 2015 г. исключили из приоритетных схем терапии первой линии [3].
В период с 2010 по 2011 г. на базе Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Росмедтехнологий было проведено исследование I фазы препарата VM-1500 по протоколу 01/HIV/2010 «Открытое клиническое исследование I фазы фармакокинетики и безопасности препарата VM-1500 в виде капсул при пероральном введении у здоровых добровольцев с перекрестным исследованием фармакокинетики в зависимости от приема пищи». Целью данного исследования было определение переносимости препарата, а также его фармакокинетических параметров при пероральном однократном приеме в диапазоне доз 10–80 мг.
В исследовании приняли участие 24 здоровых добровольца в составе 7 когорт. При однократном и многократном приеме VM-1500 здоровыми добровольцами серьезных НЯ зарегистрировано не было. Наблюдаемые НЯ были в основном легкой степени тяжести и ни в одном случае не потребовали медикаментозного лечения или досрочного выведения добровольцев из исследования.
Исследование эффективности и безопасности препарата VM-1500 (фаза IIa) было проведено у 16 больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРТ, с исходным уровнем РНК ВИЧ > 5000 копий/мл и CD4+-лимфоцитов > 250 клеток/мкл [7]. 8 больных 1-й группы были рандомизированы в соотношении 7:1 (монотерапия VM-1500 в дозе 20 мг в сутки и плацебо). Через 7 дней лечения средний уровень РНК ВИЧ у пациентов, получавших VM-1500, снизился с 82 944 до 2133 копий/мл, а количество CD4+-лимфоцитов возросло с 551 до 592 клеток/мкл. У пациента, получавшего плацебо, не регистрировали существенной динамики уровня РНК ВИЧ и количества CD4+-лимфоцитов (303 000 и 248 000 копий/мл, 492 и 517 клеток/мкл соответственно).
Пациенты 2-й группы (8 человек) также были рандомизированы в соотношении 7:1 (монотерапия VM-1500 в дозе 40 мг в сутки и плацебо). Динамика изучаемых показателей у больных 2-й группы была аналогичной: при приеме VM-1500 уровень РНК ВИЧ снизился с 93 671 до 1316 копий/мл, количество CD4+-лимфоцитов возросло с 471 до 525 клеток/мкл. Показатели у пациента, получавшего плацебо, – 126 000–116 206 копий/мл и 424–388 клеток/мкл соответственно.
Таким образом, у больных ВИЧ-инфекцией, в течение 7 дней получавших монотерапию VM-1500, отмечено снижение уровня РНК ВИЧ в среднем на 1,8 log10 копий/мл.
Терапия VM-1500 была безопасной. 3 пациента 1-й группы предъявляли жалобы на чувство легкой сухости во рту и полиурию, а 1 – на головную боль легкой степени выраженности. У пациентов 2-й группы каких-либо НЯ отмечено не было [7].
Проведенные исследования фаз I и IIа у здоровых добровольцев и пациентов с ВИЧ-1 при приеме VM-1500 в монорежиме в дозах 20 и 40 мг в течение 7 дней продемонстрировали значительный противовирусный эффект (медиана снижения РНК ВИЧ – 1,8 log10 копий/мл), высокую безопасность и хорошую переносимость препарата и явились основанием для изучения эффективности и безопасности применения VM-1500 в составе схемы АРТ.
Материалы и методы
Исследование HIV-VM1500-04 (фаза II) – многоцентровое, рандомизированное, частично слепое клиническое исследование эффективности, безопасности и подбора оптимальной дозировки препарата VM-1500 в сравнении с EFV на фоне стандартной базисной АРТ, состоящей из двух нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ/НтИОТ), у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения. Проведение исследования было одобрено Министерством здравоохранения Российской Федерации 21 апреля 2014 г. (разрешение № 219), а также локальными этическими комитетами исследовате...
