Эффективность и безопасность применения дегареликса в лечении гормоночувствительного рака предстательной железы: обзор литературы последних лет

С момента первого клинического применения в 1990 г. и по настоящее время аналоги лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) были основой андроген-депривационной терапии больных гормоночувствительным раком предстательной железы. Присущее гормональным препаратам данной группы транзиторное повышение уровня тестостерона потенциально может способствовать развитию сердечно-сосудистых осложнений, что в определенной степени ограничивает их применение. Антагонисты ЛГРГ, напротив, характеризуются минимальным числом побочных реакций, а их применение в клинической практике видится более перспективным. Наиболее изученным препаратом группы антагонистов ЛГРГ является дегареликс, практическим ограничением применения которого можно считать наличие одномесячных депоформ.

Введение. На протяжении долгого времени в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями рак предстательной железы (РПЖ) находится на втором месте, по частоте уступая опухолям трахеи, бронхов и легких (14,4 против 17,8%). В 2015 г. в РФ было зарегистрировано 38 812 случаев заболевания РПЖ, что практически в 2,5 раза больше, чем в 2005 г. В большей степени этому способствовало активное внедрение популяционного скрининга и значительное усовершенствование программ ранней диагностики РПЖ. Вместе с тем по-прежнему остается высокой доля пациентов с диагностированным РПЖ III и IV стадий, которая к концу 2015 г. составила 43,3% [1, 2].

Проведенный мета-анализ показал, что к более экономически эффективной разновидности андроген-депривационной терапии (АДТ) гормоночувствительного РПЖ относится двусторонняя орхидэктомия, способная в короткие сроки привести к кастрационному уровню тестостерона (<50 нг>

По данным А. Д. Каприна и соавт. [1], в возрастной группе пациентов старше 60 лет РПЖ составляет 18,3% от общего числа всех новообразований. Учитывая имеющий место у пациентов данной группы отягощенный соматический фон, а также широкое применение гормональной терапии, особенно важным является понимание всех возможных побочных эффектов гормональных препаратов. При этом лучший способ предотвращения побочных эффектов заключается в применении АДТ лишь в том случае, когда для этого есть четкие показания [5].

Благодаря наличию депоформ длительного действия аналоги лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) являются основной формой гормональной терапии РПЖ. Эффективность их применения была доказана в клинических исследованиях [6, 7]. Присущий аналогам ЛГРГ эффект «вспышки» может приводить к нежелательным эффектам, таким как усиление болей в костях, инфравезикальная обструкция, почечная недостаточность и повышение риска летального исхода из-за развития гиперкоагуляции [8].

В отличие от агонистов, фармакодинамика антагонистов ЛГРГ позволяет избегать развития эффекта «вспышки» за счет конкурентного связывания с рецепторами ЛГРГ в гипофизе и быстрого снижения уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Практическим недостатком антагонистов ЛГРГ следует считать отсутствие депо препарата длительного действия [9]. Выпущенное в 2003 г. FDA (Food and Drug Administration) «предупреждение об аллергических реакциях» [10] ограничило длительный прием препарата абареликс, оставив на рынке основного представителя группы антагонистов ЛГРГ — дегареликс. В 2008 г. по результатам III фазы клинических исследований FDA одобрило дегареликс для лечения распространенного РПЖ [11].

По данным проведенного в период с 2005 по 2012 г. исследования, посвященного оценке безопасности применения агонистов и антагонистов ЛГРГ [12], прием антагонистов ЛГРГ пациентами с кардиоваскулярной патологией позволяет вдвое снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в течение первого года лечения, а сам дегареликс может быть рекомендован как препарат выбора для первой линии гормональной терапии больных РПЖ при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. В исследование было включено 2328 пациентов, рандомизированных по времени получения гормональной терапии: 3–7 мес (n=642) или 12 мес (n=1686). Проанализировав полученные данные, авторы пришли к выводу, что прием антагонистов ЛГРГ приводит к увеличению Т-клеток и их дифференциации в Т-хэлперы, что в свою очеред, может приводить к дестабилизации (нарушению структуры) атеросклеротической бляшки.

C.B. Poulsen и соавт. [13] оценили уровень гиперхолестеринемии и риск атерогенеза в зависимости от проведенной АДТ. Исследование было проведено на самцах лабораторных мышей (B6.129P2‐Apoe tm1Unc), которым была выполнена билатеральная орхидэктомия (в возрасте 5 нед) и/или проводились ежемесячные инъекции (по 0,5 мл) агониста (лейпролид) или антагониста (дегареликс) ЛГРГ начиная с 8-недельного возраста. Концентрация тестостерона в плазме была ниже в группе получавших лейпролид, однако различия не были статистически значимыми. Снижение уровня тестостерона в каждой группе сопровождалось постепенным увеличением массы тела на протяжении 18 нед лечения. В группах мышей, которым был введен дегареликс или проведена орхидэктомия, концентрация общего холестерина в плазме достигала плато через 2 мес и оставалась неизменной в течение всего срока наблюдения. Несмотря на то что уровень общего х...

50>

А. В. Говоров, А. О. Васильев, Д. Ю. Пушкарь