Эпидемиология и Инфекционные болезни. Актуальные вопросы №2 / 2015
Эффективность и безопасность схем АРТ, включающих препарат этравирин, у больных ВИЧ-инфекцией
1Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва; 2Красноярский краевой центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями
В статье представлены результаты ряда исследований (DUET, TRIO и других), которые продемонстрировали вирусологическую, иммунологическую эффективность и безопасность схем АРТ, включавших этравирин (ETR), у пациентов, ранее получавших АРТ и имевших резистентность ВИЧ (в том числе и множественную) к лекарственным препаратам. В исследовании SENSE показано, что у больных, получавших ETR, нейропсихиатрические нежелательные явления (НЯ) 1–4-й степени регистрируют существенно реже, чем у пациентов, получавших эфавиренз. Приведены 2 клинических примера успешного переключения пациентов на схему АРТ, содержащую ETR, при развитии НЯ, обусловленных предшествующей терапией. На основании результатов как зарубежных исследований, так и собственных данных установлено, что применение ETR в схемах АРТ у больных сочетанной инфекцией (ВИЧ/ХГС), в том числе получавших лечение ХГС ПегИФН и рибавирином, эффективно и безопасно. Повышение уровней АлАТ у отдельных пациентов свидетельствовало об активности ХГС или недостаточной эффективности его лечения, а не о гепатотоксичности схемы АРТ, включавшей ETR. На основании результатов проведенных исследований обосновано применение ETR в составе схем АРТ как при предшествующей неудаче терапии (схемы АРТ второй и последующих линий лечения), так и при развитии НЯ, связанных с проводимым лечением, в том числе у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГС.
В соответствии с российскими «Протоколами диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией», утвержденными Национальным научным обществом инфекционистов в 2014 г. [1], в состав рекомендуемой схемы антиретровирусной терапии (АРТ) первой линии рекомендуется включать 2 препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) и 1 ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) препарат эфавиренз (EFV). Широко применяемые в настоящее время препараты первого поколения из группы ННИОТ (EFV и невирапин – NVP) обладают достаточно высокой эффективностью, однако при их использовании нередко регистрируют развитие таких нежелательных явлений (НЯ), как нарушения со стороны ЦНС, гепатотоксичность, кожно-аллергические реакции, вследствие которых пациенты пропускают прием этих препаратов, что приводит к возникновению мутаций резистентности ВИЧ и изменению схемы лечения [2, 3]. Наиболее часто регистрируют возникновение мутаций K103N, Y181C, Y188L и G190A/S, обусловливающих резистентность ВИЧ к ННИОТ первого поколения. Поскольку профиль мутаций резистентности у EFV и NVP практически одинаков, то при неудаче лечения схемой АРТ, включавшей один из этих препаратов, назначать другой ННИОТ первого поколения нецелесообразно [4].
Разработка и внедрение в клиническую практику ННИОТ второго поколения позволило, с одной стороны, добиться эффективного подавления репликации ВИЧ, даже при наличии мутаций резистентности вируса к ННИОТ первого поколения, а с другой стороны – существенно уменьшить частоту развития НЯ, связанных с лечением. К препаратам второго поколения из группы ННИОТ относят этравирин (ETR; интеленс®) и рилпивирин (эдюрант®).
Молекула ETR обладает определенной подвижностью, что обеспечивает уникальный профиль мутаций резистентности к препарату и, соответственно, высокий генетический барьер к развитию резистентности ВИЧ. Поскольку молекула ETR плотно прикрепляется к активному центру фермента обратной транскриптазы ВИЧ, препарат высокоэффективен даже в отношении вируса с наличием мутаций устойчивости к ННИОТ первого поколения. Кроме того, при производстве ETR применяют высокие технологии (очистку спреем, использование гидрополимеров), что позволяет существенно уменьшить частоту развития НЯ и обеспечивает благоприятный профиль безопасности препарата [4].
В настоящее время препарат ETR рекомендуют назначать в составе схем АРТ у больных с неэффективностью предшествующей схемы лечения, содержащей ННИОТ первого поколения, а также пациентам при изменении схемы АРТ в связи с НЯ, обусловленными терапией (нарушения со стороны ЦНС, гепатобилиарной системы, изменение показателей обмена липидов крови) [1].
Применение ETR у больных с неэффективностью предшествующей схемы лечения
Рекомендации по применению ETR были даны на основании результатов исследований DUET 1 и 2 – многоцентровых, рандомизированных исследований с двойным слепым контролем, проведенных в рамках III фазы клинических испытаний для оценки эффективности, безопасности и переносимости ETR в составе схемы АРТ [5]. Поскольку исследования DUET 1 и 2 имели одинаковый дизайн и критерии включения и исключения, а различались только по географическому распределению стран-участниц, то эти исследования составили дуэт, а их результаты в дальнейшем были объединены. В исследования DUET было включено 1203 взрослых больных ВИЧ-инфекцией, ранее получавших лечение, без вирусологического эффекта (РНК ВИЧ > 5000 копий/мл) на фоне АРТ (не менее 8 недель), при наличии подтвержденной генотипической резистентности вируса к ННИОТ (1 и более мутаций резистентности) и ингибиторам протеазы (ИП) ВИЧ (3 и более первичных мутаций резистентности).
90% пациентов составляли мужчины, 70% – лица европейской расы. Средняя продолжительность ВИЧ-инфекции – 14 лет. На момент включения в исследование уровень РНК ВИЧ в среднем был равен 4,8 lg копий/мл. Медиана количества CD4+-лимфоцитов составила 99–109 клеток/мкл. Исходно у 70% пациентов выявляли 2 и более мутаций к ННИОТ и у 97% – 3 и более первичных мутаций к ИП [5].
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы, получавшие ETR 200 мг или плацебо 2 раза в день. На основании исследования резистентности ВИЧ методом генотипирования у всех пациентов была оптимизирована базовая часть схемы АРТ (ОБТ). Больные также получали дарунавир, усиленный ритонавиром (DRV/r), и 2 препарата из группы НИОТ. Некоторым пациентам дополнительно к схеме АРТ назначали энфувиртид (ENF). Длительность исследования составила 96 недель.
Через 48 недель лечения доля больных с уровнем РНК ВИЧ < 50 копий/мл была статистически значимо больше в группе пациентов, получавших ETR, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (60 и 39% соответственно; p < 0,0001). Высокая эффективность ETR сохранялась и спустя 96 недель терапии (57 и 36% соответственно; p < 0,0001). Более того, при использовании в схеме АРТ ETR уже через 15,7 недели у 50% больных вирусная нагрузка достигла неопределяемого уровня, тогда как в группе плацебо – су...
