Эффективность и безопасность терапии биоаналогом бевацизумаба в лечении больных метастатическим раком толстой кишки – серия клинических наблюдений

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.12.55-59

13.11.2018
38

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия

Актуальность. В настоящее время антиангиогенная терапия прочно вошла в схемы лечения больных метастатическим раком толстой кишки (МРТК). В 2015 г. в РФ зарегистрирован биоаналог бевацизумаба, произведенный фармацевтической фирмой «Биокад», однако у онкологов мало данных по эффективности биоаналога бевацизумаба при МРТК.
Цель исследования: изучить эффективность и переносимость комбинации химиотерапии и биоаналога бевацизумаба фирмы Биокад больными МРТК.
Методы. Проведен ретроспективный анализ проспективно ведущейся базы пациентов с МРТК отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Выполнено описание серии клинических наблюдений. Статистическая гипотеза не предполагалась. Статистический анализ представлен методами описательной статистики.
Результаты. В базе отделения были идентифицированы 13 больных МРТК, которым в 2017–2018 гг. проведена терапия с включением биоаналога бевацизумаба, 84,6% пациентов проведена адъювантная терапия в анамнезе, у 15,4% выявлена мутация в гене BRAF, локализация первичной опухоли в правых отделах толстой кишки – у 46,2% больных. Чаще биоаналог бевацизумаба добавлялся к химиотерапии первой линии (53,8%), преимущественно с оксалиплатин-содержащими режимами (61,5%). Медиана наблюдения за пациентами составила всего 6 месяцев, поэтому медиана продолжительности жизни пациентов еще не достигнута. Токсичность, ассоциированная с применением бевацизумаба, была ограничена только артериальной гипертензией. Последняя зарегистрирована у четырех пациентов, из них только у одного она была 3-й степени.
Заключение. При недостаточной медиане наблюдения невозможно высказаться о реальной выживаемости больных, которым проводилась химиотерапия в комбинации с бевацизумабом производства фирмы «Биокад». Токсичность биоаналога приемлемая. Необходимо наблюдательное исследование на большем числе пациентов.

Введение

В настоящее время антиангиогенная терапия прочно вошла в схемы лечения больных метастатическим раком толстой кишки (МРТК). Именно при данной нозологии бевацизумаб (моноклональное антитело к VEGF) первым из антиангиогенных препаратов вошел в клиническую практику. По результатам рандомизированного исследования III фазы (AVF2107), добавление бевацизумаба к режиму IFL (иринотекан, лейковорин, фторурацил) значимо улучшало выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ) больных МРТК в первой линии терапии. Медиана ВБП составила 10,6 против 6,2 месяца в группе IFL, ОВ – 23 и 15,3 месяца соответственно. При этом частота объективных эффектов значимо между группами не различалась: 44,8 и 34,8% [1]. В дальнейшем проведен ряд исследований, подтвердивших эффективность препарата в комбинации с химиотерапией.

Мета-анализ исследований, посвященный применению бевацизумаба при МРТК, показал снижение риска прогрессирования болезни на 34% (относительный риск [ОР]=0,66 (95% доверительный интервал [ДИ] – 0,55–0,77; р<0,0001), риска смерти – на 16% (ОР=0,84 (95% ДИ – 0,77–0,92, р=0,0001) при назначении бевацизумаба с химиотерапией [2].

В 2015 г. в РФ зарегистрирован биоаналог бевацизумаба, произведенный фармацевтической фирмой «Биокад». В соответствии с Правилами регистрации биоаналогов достаточно было доказать фармакокинетическую и клиническую эквивалентность оригинальному моноклональному антителу на одной нозологии и регистрация биоаналога расширялась на все нозологии, при которых зарегистрирован оригинальный препарат. В исследовании по изучению эквивалентности двух моноклональных антител включены пациенты только с метастатическим раком легкого. Всего, критериям включения соответствовало 138 больных [3]. Таким образом, у онкологов мало данных по эффективности биоаналога бевацизумаба при МРТК.

Цель: изучения эффективности и переносимости комбинации химиотерапии и биоаналога бевацизумаба фирмы «Биокад» больными МРТК.

Методы

Нами проведен ретроспективный анализ проспективно ведущейся базы пациентов с МРТК отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. С учетом небольшого опыта лечения биоаналогом в нашем отделении решено провести описание серии клинических наблюдений. Статистическая гипотеза не предполагалась. Статистический анализ представлен методами описательной статистики. В качестве основного критерия эффективности взята ВБП, которая рассчитывалась с момента начала терапии соответствующей линии с включением бевацизумаба до даты прогрессирования или смерти от любой причины или даты последнего наблюдения. Ситуации, когда у пациента не было зарегистрировано прогрессирования заболевания или смерти на момент даты последнего наблюдения рассматривались как цензурированные события. ОВ рассчитывалась с момента начала терапии соответствующей линии терапии с включением бевацизумаба до даты смерти от любой причины или даты последнего наблюдения. Ситуации, когда у пациента не была зарегистрирована смерть на момент даты последнего наблюдения, рассматривались как цензурированные события. Выживаемость рассчитывалась по методу Каплана–Майера.

Результаты

В базе отделения идентифицированы 13 больных МРТК, которым в 2017–2018 гг. проведена терапия с включением биоаналога бевацизумаба. Характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Из табл. 1 следуют некоторые особенности нашей популяции пациентов: 84,6% проведена адъювантная терапия в анамнезе, у 15,4% выявлена мутация в гене BRAF, локализация первичной опухоли в правых отделах толстой кишки – у 46,2% больных. Чаще биоаналог бевацизумаба добавлялся к химиотерапии первой линии и преимущественно к оксалиплатин-содержащими режимам.

С учетом небольшого числа пациентов применение биоаналога в различных линиях лечения на рис. 1 представлены индивидуальные данные ВБП. ВБП больных в первой линии терапии представлена на рис. 2, при этом медиана ВБП составила 6 месяцев (95% ДИ – 5–7). Медиана наблюдения за пациентами составила всего 6 месяцев, поэтому медиана продолжительности жизни пациентов еще не достигнута.

Токсичность, ассоциированная с применением бевацизумаба, была ограничена только артериальной гипертензией. Последняя зарегистрирована у четырех пациентов, из них только у одного – 3-й степени. Других характерных для терапии антиангиогенными препаратами осложнений, включая кровотечения, тромбозы, протеинурию и т.п., мы не наблюдали.

Обсуждение

Мы можем сказать о положительном опыте применения биоаналога фирмы «Биокад» в сочетании с химиотерапией в отношении переносимости лечения. Тем не менее при оценке индивидуальных показателей выживаемости и ВБП в первой линии необходимо помнить не только о небольшом количестве пациентов, но и о преобладании в нашей популяции больных с такими неблагоприятными прогностическими факторами, как адъювантная терапия в анамнезе, мутация в гене BRAF, локализация первичной опухоли в правых отделах толстой кишки. Принимая во внимание особенности нашей популяций больных, результаты терапии комбинацией химиотерапии и биоаналога бевацизумаба соотносятся с результатами лечения больных комбинацией химиотерапии с оригинальным моноклональным антителом.

Химиотерапевтам необходимо помнить о некоторых особенностях назначения антиангиогенной терапии в первой линии лечения больных МРТК. Возможно назначение бевацизумаба с любым химиотерапевтическим режимом, применяемым при раке толстой кишки (FOLFOX, XELOX, FLOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI, XELIRI, IFL, иринотекан в монорежиме и фторпиримидины в монорежиме). При этом, по результатам рандомизированного исследования AIO0604, не выявлено преимуществ назначения бевацизумаба с иринотекан- или оксалиплатин-содержащими режимами как по частоте объективных эффектов, так и в отношении показателей выживаемости [4].

По сравнению с анти-EGFR-антителами бевацизумаб не работает в монорежиме, это хорошо иллюстрируют результаты лечения больных во второй линии терапии в исследовании E3200, в котором монотерапия бевацизумабом привела к развитию объективных ответов у 3%, медиана ВБП составила всего 2,7 месяца [5]. Это полностью соотносится с теорией, согласно которой противоопухолевое воздействие антиангиогенной терапии происходит за счет нормализации сосудистого русла в опухоли и улучшения проникновения химиопрепаратов к опухолевым клеткам [6].

В отсутствие прогрессирования после 16–24 недель первой линии терапии пациентов переводят на поддерживающую терапию комбинацией фторпиримидинов и бевацизумаба, если бевацизумаб назначался и на индукционном этапе. В то же время необходимо помнить, что все рандомизированные исследования, посвященные данной клинической ситуации, содержали один большой недостаток – отсутствие контрольной группы пациентов, которым проводилась терапия фторпиримидинами в монорежиме. При этом в исследовании PRODIGE9 доказано отсутствие улучшения как медианы ВБП, так и ОВ при поддерживающей монотерапии бевацизумабом по сравнению с наблюдением: 9,2 месяца против 8,9 и 21,7 месяца против 22 соответственно [7].

Если мы говорим о первой линии терапии, следует напомнить, что добавление бевацизумаба к химиотерапии эффективно независимо от наличия мутации в генах KRAS и NRAS [8] и приводит к наибольшим показателям выживаемости при локализации первичной опухоли в правых отделах толстой кишки в отличие от комбинации химиотерапии с анти-EGFR антителами. Последние работают только при диком типе генов и наиболее эффективны при локализации первичной опухоли в левых отделах толстой кишки [9].

Если пациентам в первой линии назначался бевацизумаб, то наиболее эффективной опцией во второй линии будет смена химиотерапевтического режима и продолжение антиангиогенной терапии, нежели переход на комбинацию химиопрепаратов с анти-EGFR-антителами. К такому выводу пришли авторы исследования Prodige 18-UNICANCER GI, в котором пациенты после прогрессирования на комбинации бевацизумаба с любым режимом химиотерапии в первой линии в дальнейшем получали альтернативный режим химиотерапии с продолжением терапии бевацизумабом или с цетуксимабом. В исследование были включены 130 больных с диким типом гена KRAS. Медианы выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни были выше в группе пациентов, продолжавших терапию бевацизумабом, по сравнению с пациентами, кому назначали во второй линии цетуксимаб: 7,1 против 5,6 месяца (ОР=1,43; р=0,06) и 15,9 против 10,6 месяца (ОР = 1,44; р=0,08) [9].

Заключение

Делясь нашим опытом, мы понимаем его ограниченность: при недостаточной медиане наблюдения и применении биоаналога бевацизумаба с различными режимами и в различных линиях невозможно высказаться о реальной выживаемости больных. Невозможно сравнить эффективность и токсичность биоаналога бевацизумаба и оригинального моноклонального антитела.

Все это привело нас к мысли о необходимости проведения более масштабного популяционного исследования по сравнению эффективности биоаналога бевацизумаба и оригинального моноклонального антитела в рутинной клинической практике в РФ, предварительные данные которого будут представлены на Российском онкологическом конгрессе в ноябре 2018 г.

Список литературы

1. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W., et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350(23):2335–42.

2. Jang H.J., Kim B.J., Kim J.H., Kim H. The addition of bevacizumab in the first-line treatment for metastatic colorectal cancer: an updated meta-analysis of randomized trials. Oncotarget. 2017;8(42):73009–16. Doi: 10.18632/oncotarget.20314.

3. Орлов С.В., Фогт С.Н., Шустовр М.С. Успешная регистрация отечественного биоаналога бевацизумаба – новые возможности эффективной терапии больных неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого. Исследования и практика в медицине. 2015;2(4):132–36.

4. Reinacher-Schick A.C., Arnold D., Dietrich G., et al. Activity of the combination of bevacizumab (Bev) with capecitabine/irinotecan (CapIri/Bev) or capecitabine/oxaliplatin (CapOx/Bev) in advanced colorectal cancer (ACRC): A randomized phase II study of the AIO Colorectal Study Group (AIO trial 0604). J Clin Oncol. 2008;26:A4030.

5. Giantonio B.J., Catalano P.J., Meropol N.J., et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. 2007;25(12):1539–44.

6. Jain R.K. Normalization of tumor vasculature: An emerging concept in antiangiogenic therapy. Science. 2005;307:58–62.

7. Aparicio T., Ghiringhelli F., Boige V., et al. Bevacizumab maintenance Versus No Maintenance During Chemotherapy-Free Intervals in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III trial (PRODIGE 9). J Clin Oncol. 2018 Mar 1;36(7):674–81. Doi: 10.1200/JCO.2017.75.2931.

8. Hurwitz H.I., Tebbutt N.C., Kabbinavar F., et al. Efficacy and safety of bevacizumab in metastatic colorectal cancer: pooled analysis from seven randomized controlled trials. Oncologist. 2013;18(9):1004–12. Doi: 10.1634/theoncologist.2013-0107.

9. Venook A.P., Niedzwiecki D., Innocenti F., et al. Impact of primary (1º) tumor location on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance). J Clin Oncol. 2016;34:3504.

10. Hiret S., Christophe B., Bertaut A., et al. Bevacizumab or cetuximab plus chemotherapy after progression with bevacizumab plus chemotherapy in patients with wtKRAS metastatic colorectal cancer: A randomized phase II study (Prodige 18 – UNICANCER GI). J Clin Oncol. 2016;34:3514.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: М.Ю. Федянин, д.м.н., старший науч. сотр. отделения клинической фармакологии и химиотерапии, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия; тел. +7 (499) 324-19-00, e-mail:fedianinmu@mail.ru
Адрес: 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, 24

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь